A feed forward loop enforces YAP/TAZ signaling during tumorigenesis.
A feed forward loop enforces YAP/TAZ signaling during tumorigenesis.
复制标题
DOI：
10.1038/s41467-018-05939-2
复制
发表时间：
2018-08-29
影响因子：
16.6
通讯作者：
Attisano L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gill MK;Christova T;Zhang YY;Gregorieff A;Zhang L;Narimatsu M;Song S;Xiong S;Couzens AL;Tong J;Krieger JR;Moran MF;Zlotta AR;van der Kwast TH;Gingras AC;Sicheri F;Wrana JL;Attisano L
在大多数实体瘤中，Hippo通路通过导致转录调节因子雅普和TAZ激活的机制被灭活。在这里，我们确定NUAK 2作为雅普/TAZ激活剂，直接抑制LATS介导的雅普/TAZ磷酸化，并表明NUAK 2诱导雅普/TAZ和AP-1是强大的雅普/TAZ信号传导所必需的。NUAK 2的药理学抑制或损失减少了小鼠中培养的癌细胞和乳腺肿瘤的生长。此外，在人类患者样本中，我们表明NUAK 2表达在侵袭性、高级别膀胱癌中升高，并且与雅普/TAZ基因特征密切相关。这些发现确定了Hippo通路中的正前馈回路，其确立了NUAK 2在加强雅普/TAZ的肿瘤促进活性中的关键作用。因此，我们的研究结果通过将NUAK 2描述为重新参与Hippo通路的潜在靶点，为癌症治疗带来了新的机会。Hippo通路在癌症中经常失调。在这里，作者从siRNA激酶组筛选中鉴定出NUAK 2为Hippo通路的负调节因子，并表明NUAK 2促进雅普/TAZ核定位，而NUAK 2是雅普/TAZ的转录靶标，从而提供了促进肿瘤发生的前馈环。
In most solid tumors, the Hippo pathway is inactivated through poorly understood mechanisms that result in the activation of the transcriptional regulators, YAP and TAZ. Here, we identify NUAK2 as a YAP/TAZ activator that directly inhibits LATS-mediated phosphorylation of YAP/TAZ and show that NUAK2 induction by YAP/TAZ and AP-1 is required for robust YAP/TAZ signaling. Pharmacological inhibition or loss of NUAK2 reduces the growth of cultured cancer cells and mammary tumors in mice. Moreover, in human patient samples, we show that NUAK2 expression is elevated in aggressive, high-grade bladder cancer and strongly correlates with a YAP/TAZ gene signature. These findings identify a positive feed forward loop in the Hippo pathway that establishes a key role for NUAK2 in enforcing the tumor-promoting activities of YAP/TAZ. Our results thus introduce a new opportunity for cancer therapeutics by delineating NUAK2 as a potential target for re-engaging the Hippo pathway. The Hippo pathway is frequently dysregulated in cancer. Here, the authors identify NUAK2 as negative regulator of the Hippo pathway from a siRNA kinome screen and show that NUAK2 promotes YAP/TAZ nuclear localisation while NUAK2 is a transcriptional target of YAP/TAZ, thus providing a feed forward loop to promote tumorigenesis.
登录
查看更多内容
影响因子：
10.5
作者：
Furth N;Bossel Ben-Moshe N;Pozniak Y;Porat Z;Geiger T;Domany E;Aylon Y;Oren M
通讯作者：
Oren M
DOI：
10.1042/bj20131152
发表时间：
2014-01-01
期刊：
The Biochemical journal
影响因子：
--
作者：
Banerjee S;Buhrlage SJ;Huang HT;Deng X;Zhou W;Wang J;Traynor R;Prescott AR;Alessi DR;Gray NS
通讯作者：
Gray NS
影响因子：
64.8
作者：
Britschgi A;Duss S;Kim S;Couto JP;Brinkhaus H;Koren S;De Silva D;Mertz KD;Kaup D;Varga Z;Voshol H;Vissieres A;Leroy C;Roloff T;Stadler MB;Scheel CH;Miraglia LJ;Orth AP;Bonamy GM;Reddy VA;Bentires-Alj M
通讯作者：
Bentires-Alj M
YAP 1 过度表达导致人膀胱尿路上皮癌的进展特征和不良预后
影响因子：
3.8
作者：
Liu JY;Li YH;Lin HX;Liao YJ;Mai SJ;Liu ZW;Zhang ZL;Jiang LJ;Zhang JX;Kung HF;Zeng YX;Zhou FJ;Xie D
通讯作者：
Xie D
影响因子：
11.4
作者：
Arash, Emad Heidary;Song, Ki Myung;Attisano, Liliana
通讯作者：
Attisano, Liliana