Avidity and Bystander Suppressive Capacity of Human Regulatory T Cells Expressing De Novo Autoreactive T-Cell Receptors in Type 1 Diabetes.
Avidity and Bystander Suppressive Capacity of Human Regulatory T Cells Expressing De Novo Autoreactive T-Cell Receptors in Type 1 Diabetes.
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DOI：
10.3389/fimmu.2017.01313
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发表时间：
2017
影响因子：
7.3
通讯作者：
Brusko TM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yeh WI;Seay HR;Newby B;Posgai AL;Moniz FB;Michels A;Mathews CE;Bluestone JA;Brusko TM
通过T细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR）基因转移来改变抗原特异性的能力，推动了癌症的个性化细胞免疫治疗。反之，这种方法也可应用于自身免疫疾病场景，通过重定向调节性T细胞（Tregs）的特异性来减轻炎症。在此，我们展示了针对识别1型糖尿病相关自身抗原的TCR进行慢病毒基因转移的高效方案，旨在实现组织靶向诱导抗原特异性耐受，从而阻止β细胞破坏。我们制备出了表达高亲和力GAD555 - 567反应性TCR（克隆R164）的人类Tregs，以及对相同肽具有较低亲和力的克隆4.13。我们证明，新生成的Treg化身在体外能有效抑制抗原特异性和旁观者应答T细胞（Tresp）的增殖，这一过程需要Treg激活（与未激活的Tregs相比，P < 0.001）。当Tresp也对谷氨酸脱羧酶（GAD）有反应时，与低亲和力的4.13 Tregs相比，高亲和力的R164 Tregs表现出更强的抑制作用（P < 0.01），且Tresp分裂指数更低（P < 0.01）。这些数据表明，快速扩增抗原特异性Tregs以用于减轻β细胞自身免疫是可行的，并强调了在1型糖尿病的过继细胞治疗中，通过改造细胞特异性、亲和力和表型来定制Treg活性的更多机会。
The ability to alter antigen specificity by T-cell receptor (TCR) or chimeric antigen receptor (CAR) gene transfer has facilitated personalized cellular immune therapies in cancer. Inversely, this approach can be harnessed in autoimmune settings to attenuate inflammation by redirecting the specificity of regulatory T cells (Tregs). Herein, we demonstrate efficient protocols for lentiviral gene transfer of TCRs that recognize type 1 diabetes-related autoantigens with the goal of tissue-targeted induction of antigen-specific tolerance to halt β-cell destruction. We generated human Tregs expressing a high-affinity GAD555–567-reactive TCR (clone R164), as well as the lower affinity clone 4.13 specific for the same peptide. We demonstrated that de novo Treg avatars potently suppress antigen-specific and bystander responder T-cell (Tresp) proliferation in vitro in a process that requires Treg activation (P < 0.001 versus unactivated Tregs). When Tresp were also glutamic acid decarboxylase (GAD)-reactive, the high-affinity R164 Tregs exhibited increased suppression (P < 0.01) with lower Tresp-division index (P < 0.01) than the lower affinity 4.13 Tregs. These data demonstrate the feasibility of rapid expansion of antigen-specific Tregs for applications in attenuating β-cell autoimmunity and emphasize further opportunities for engineering cellular specificities, affinities, and phenotypes to tailor Treg activity in adoptive cell therapies for the treatment of type 1 diabetes.
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DOI：
10.1016/j.clim.2015.04.013
发表时间：
2015-09
期刊：
Clinical immunology (Orlando, Fla.)
影响因子：
--
作者：
Fisher JD;Acharya AP;Little SR
通讯作者：
Little SR
DOI：
10.1126/science.aad2791
发表时间：
2016-02-12
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Delong T;Wiles TA;Baker RL;Bradley B;Barbour G;Reisdorph R;Armstrong M;Powell RL;Reisdorph N;Kumar N;Elso CM;DeNicola M;Bottino R;Powers AC;Harlan DM;Kent SC;Mannering SI;Haskins K
通讯作者：
Haskins K
影响因子：
8.2
作者：
Gitelman SE;Gottlieb PA;Felner EI;Willi SM;Fisher LK;Moran A;Gottschalk M;Moore WV;Pinckney A;Keyes-Elstein L;Harris KM;Kanaparthi S;Phippard D;Ding L;Bluestone JA;Ehlers MR;ITN START Study Team
通讯作者：
ITN START Study Team
影响因子：
6.4
作者：
Ali, Riyasat;Babad, Jeffrey;DiLorenzo, Teresa P.
通讯作者：
DiLorenzo, Teresa P.
影响因子：
3.5
作者：
Ambery, P.;Donner, T. W.;Dayan, C. M.
通讯作者：
Dayan, C. M.