CRL4(Cdt2) regulates cell proliferation and histone gene expression by targeting PR-Set7/Set8 for degradation.
CRL4(Cdt2) regulates cell proliferation and histone gene expression by targeting PR-Set7/Set8 for degradation.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2010.09.014
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发表时间：
2010-10-08
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Dutta A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Abbas T;Shibata E;Park J;Jha S;Karnani N;Dutta A
PR-Set 7/Set 8是一种细胞周期调节酶，可使组蛋白H4（H4 K20）的赖氨酸20单甲基化。Set 8和单甲基化H4 K20在细胞周期的G1和S期几乎检测不到，但在S晚期和G2中增加。我们确定CRL 4Cdt 2作为主要的E3泛素连接酶负责Set 8蛋白水解降解的细胞周期的S期，这需要Set 8-PCNA的相互作用。CRL 4-Cdt 2-PCNA-Set 8降解轴的失活导致（a）DNA损伤和肿瘤抑制基因p53和p53反式激活的促凋亡基因的诱导，（B）由于G2/M检查点的激活，通过细胞周期的G2期的进展延迟，（c）组蛋白基因转录的特异性抑制和组蛋白的消耗，和（d）E2 F1依赖性基因转录的抑制。这些结果表明，CRL 4Cdt 2依赖性细胞周期调节Set 8的核心作用是维持细胞活力所必需的稳定表观遗传状态。
PR-Set7/Set8 is a cell cycle-regulated enzyme that monomethylates lysine 20 of histone H4 (H4K20). Set8 and monomethylated H4K20 are virtually undetectable during G1 and S phases of the cell cycle but increase in late S and in G2. We identify CRL4Cdt2 as the principal E3 ubiquitin ligase responsible for Set8 proteolytic degradation in the S-phase of the cell cycle, which requires Set8-PCNA interaction. Inactivation of the CRL4-Cdt2-PCNA-Set8 degradation axis results in (a) DNA damage and the induction of tumor suppressor p53 and p53-transactivated pro-apoptotic genes, (b) delayed progression through G2 phase of the cell cycle due to activation of the G2/M check-point, (c) specific repression of histone gene transcription and depletion of the histone proteins, and (d) repression of E2F1-dependent gene transcription. These results demonstrate a central role of CRL4Cdt2-dependent cell cycle regulation of Set8 for the maintenance of a stable epigenetic state essential for cell viability.
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