Organoid cystogenesis reveals a critical role of microenvironment in human polycystic kidney disease.
Organoid cystogenesis reveals a critical role of microenvironment in human polycystic kidney disease.
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DOI：
10.1038/nmat4994
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发表时间：
2017-11
期刊：
影响因子：
41.2
通讯作者：
Freedman BS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Cruz NM;Song X;Czerniecki SM;Gulieva RE;Churchill AJ;Kim YK;Winston K;Tran LM;Diaz MA;Fu H;Finn LS;Pei Y;Himmelfarb J;Freedman BS
多囊肾病（PKD）是一种危及生命的疾病，通常由多囊蛋白-1（PC 1）或多囊蛋白-2（PC 2）缺陷引起，其中管状上皮形成充满液体的囊肿。理解PKD的一个主要障碍是缺乏准确和有效地再现囊形成的人类细胞模型。以前，我们已经使用人类多能干细胞和衍生的肾类器官生成了PKD的遗传模型。在这里，我们表明，物理成分的系统替代可以显着增加或减少囊肿的形成，揭示了PKD微环境的关键作用。去除粘附的线索会使囊肿发生增加10倍，产生与PKD表型相似的囊肿，这些囊肿会大量扩张至1厘米直径。基质的去除使得PKD细胞系能够长出，PKD细胞系表现出PC 1表达和胶原致密化的缺陷。当添加环AMP时，在PKD类器官和对照中诱导囊肿。这些生物材料建立了PKD囊肿形成的高效模型，直接涉及疾病早期阶段的微环境。
Polycystic kidney disease (PKD) is a life-threatening disorder, commonly caused by defects in polycystin-1 (PC1) or polycystin-2 (PC2), in which tubular epithelia form fluid-filled cysts . A major barrier to understanding PKD is the absence of human cellular models that accurately and efficiently recapitulate cystogenesis . Previously, we have generated a genetic model of PKD using human pluripotent stem cells and derived kidney organoids . Here we show that systematic substitution of physical components can dramatically increase or decrease cyst formation, unveiling a critical role for microenvironment in PKD. Removal of adherent cues increases cystogenesis 10-fold, producing cysts phenotypically resembling PKD that expand massively to 1-centimeter diameters. Removal of stroma enables outgrowth of PKD cell lines, which exhibit defects in PC1 expression and collagen compaction. Cyclic AMP, when added, induces cysts in both PKD organoids and controls. These biomaterials establish a highly efficient model of PKD cystogenesis that directly implicates the microenvironment at the earliest stages of the disease.
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