Anti-AIDS agents 90. novel C-28 modified bevirimat analogues as potent HIV maturation inhibitors.
Anti-AIDS agents 90. novel C-28 modified bevirimat analogues as potent HIV maturation inhibitors.
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DOI：
10.1021/jm301040s
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发表时间：
2012-09-27
影响因子：
7.3
通讯作者：
Lee, Kuo-Hsiung
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Qian, Keduo;Bori, Ibrahim D.;Chen, Chin-Ho;Huang, Li;Lee, Kuo-Hsiung
在对抗 HIV 成熟临床试验药物 bevirimat (2) 的持续研究中，设计并合成了 28 种新的桦木酸 (BA, 1) 衍生物。在这些化合物中，具有 C-28 MEM 酯部分的 17 种和具有 C-28 己酸乙酯的 22 种，与 2 种相比，其抗 HIV 复制活性增加了两倍，而具有 C-28 哌嗪或哌啶酰胺取代的化合物 40-41 和 48-49，其活性增加了 3 至 15 倍。最好的新化合物 41 的抗 HIV IC50 值为 0.0059 μM，而 2 的 IC50 值为 0.087 μM。正如 TZM-bl 测定所证实的，所有活性化合物在阻断 HIV 复制方面仅显示出抗成熟作用。结果表明，适当的C-28取代可以进一步增强2的抗成熟活性，且没有任何抗进入效应。因此，41可能成为开发抗艾滋病临床试验候选药物的有希望的新先导化合物。
In a continuing study of bevirimat (2), the anti-HIV-maturation clinical trials agent, 28 new betulinic acid (BA, 1) derivatives were designed and synthesized. Among these compounds, 17, with a C-28 MEM ester moiety, and 22, with a C-28 ethyl hexanoate, increased the anti-HIV replication activity compared with 2 by two-fold, while compounds 40–41 and 48–49, with C-28 piperazine or piperidine amide substitutions, increased the activity by three- to fifteen-fold. The best new compound 41 exhibited an anti-HIV IC50 value of 0.0059 μM, compared with 0.087 μM for 2. All of the active compounds showed only anti-maturation effects, as confirmed by TZM-bl assay, in blocking the HIV replication. The results suggest that proper C-28 substitutions can further enhance the anti-maturation activity of 2, without any anti-entry effects. Thus, 41 may serve as a promising new lead for development of anti-AIDS clinical trial candidates.
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