The tyrosine phosphatase SHP2 controls TGFβ-induced STAT3 signaling to regulate fibroblast activation and fibrosis.
The tyrosine phosphatase SHP2 controls TGFβ-induced STAT3 signaling to regulate fibroblast activation and fibrosis.
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酪氨酸磷酸酶SHP2控制TGFβ诱导的STAT3信号传导以调节成纤维细胞活化和纤维化。
DOI：
10.1038/s41467-018-05768-3
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发表时间：
2018-08-14
影响因子：
16.6
通讯作者：
Distler JHW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zehender A;Huang J;Györfi AH;Matei AE;Trinh-Minh T;Xu X;Li YN;Chen CW;Lin J;Dees C;Beyer C;Gelse K;Zhang ZY;Bergmann C;Ramming A;Birchmeier W;Distler O;Schett G;Distler JHW
TGFβ信号传导的不受控制的激活是纤维化组织重塑的共同特征。在这里，我们将酪氨酸磷酸酶SHP 2表征为TGFβ诱导的JAK 2/STAT 3信号传导的分子检查点，并作为治疗纤维化的潜在靶点。TGFβ刺激SHP 2的磷酸酶活性，尽管这种作用部分被对SHP 2表达的抑制作用抵消。用TGFβ刺激促进成纤维细胞中SHP 2向JAK 2的募集，随后JAK 2在Y 570处去磷酸化并激活STAT 3。SHP 2对STAT 3活化的作用转化为SHP 2对成纤维细胞活化和组织纤维化的主要调节作用。SHP 2的遗传或药理学失活促进在Y 570磷酸化的JAK 2的积累，减少JAK 2/STAT 3信号传导，抑制TGFβ诱导的成纤维细胞活化并改善皮肤和肺纤维化。鉴于有效的SHP 2抑制剂的可用性，SHP 2因此可能是治疗纤维化的潜在靶标。TGFβ信号传导的过度活化是纤维化疾病的共同特征。在这里，作者表明酪氨酸磷酸酶SHP 2的遗传或药理学失活可以阻止TGFβ诱导的JAK 2/STAT 3信号传导，抑制成纤维细胞活化并发挥有效的抗纤维化作用。
Uncontrolled activation of TGFβ signaling is a common denominator of fibrotic tissue remodeling. Here we characterize the tyrosine phosphatase SHP2 as a molecular checkpoint for TGFβ-induced JAK2/STAT3 signaling and as a potential target for the treatment of fibrosis. TGFβ stimulates the phosphatase activity of SHP2, although this effect is in part counterbalanced by inhibitory effects on SHP2 expression. Stimulation with TGFβ promotes recruitment of SHP2 to JAK2 in fibroblasts with subsequent dephosphorylation of JAK2 at Y570 and activation of STAT3. The effects of SHP2 on STAT3 activation translate into major regulatory effects of SHP2 on fibroblast activation and tissue fibrosis. Genetic or pharmacologic inactivation of SHP2 promotes accumulation of JAK2 phosphorylated at Y570, reduces JAK2/STAT3 signaling, inhibits TGFβ-induced fibroblast activation and ameliorates dermal and pulmonary fibrosis. Given the availability of potent SHP2 inhibitors, SHP2 might thus be a potential target for the treatment of fibrosis. Hyperactivation of TGFβ signaling is a common feature of fibrotic diseases. Here the authors show that genetic or pharmacologic inactivation of the tyrosine phosphatase SHP2 prevents TGFβ-induced JAK2/STAT3 signaling, inhibits fibroblast activation and exerts potent anti-fibrotic effects.
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