2'-Deoxyadenosine 5'-diphosphoribose is an endogenous TRPM2 superagonist.
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DOI：
10.1038/nchembio.2415
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发表时间：
2017-09
影响因子：
14.8
通讯作者：
Guse AH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Fliegert R;Bauche A;Wolf Pérez AM;Watt JM;Rozewitz MD;Winzer R;Janus M;Gu F;Rosche A;Harneit A;Flato M;Moreau C;Kirchberger T;Wolters V;Potter BVL;Guse AH
瞬时受体电位 melastatin 2 (TRPM2) 是一种配体门控 Ca2+ 渗透性非选择性阳离子通道。而生理刺激，例如趋化剂通过 TRPM2 诱发受控 Ca2+ 信号，病理生理信号（例如活性氧或基因毒性应激）导致 TRPM2 介导的 Ca2+ 进入时间延长，从而导致细胞凋亡。迄今为止，腺苷 5'-二磷酸核糖 (ADPR, 1) 被认为是 TRPM2 的主要激动剂。在这里，我们证明 2'-deoxy-ADPR 2 是一种明显更好的 TRPM2 激动剂，在饱和状态下诱导高 10.4 倍的全细胞电流。从机制上讲，这种活性增加是由失活率降低和平均开放概率较高引起的。使用高效液相色谱 (HPLC) 和质谱法，在 Jurkat T 淋巴细胞中检测到内源性 2'-脱氧-ADPR。一致地，胞质烟酰胺单核苷酸腺苷酸转移酶 2 (NMNAT-2) 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD)-糖水解酶 CD38 在体外顺序催化从烟酰胺单核苷酸和 2'-脱氧-ATP 合成 2'-脱氧-ADPR。因此，2'-脱氧-ADPR 是一种内源性 TRPM2 超级激动剂，可以充当细胞信号分子。
Transient receptor potential melastatin 2 (TRPM2), is a ligand-gated Ca2+-permeable non-selective cation channel. While physiological stimuli, e.g. chemotactic agents, evoke controlled Ca2+ signals via TRPM2, pathophysiological signals, such as reactive oxygen species or genotoxic stress result in prolonged TRPM2-mediated Ca2+ entry and consequently apoptosis. To date, adenosine 5′-diphosphoribose (ADPR, 1) has been assumed to be the main agonist for TRPM2. Here, we show that 2′-deoxy-ADPR 2 was a significantly better TRPM2 agonist, inducing 10.4-fold higher whole cell currents at saturation. Mechanistically, this increased activity was caused by decreased rate of inactivation and higher average open probability. Using high performance liquid chromatography (HPLC) and mass spectrometry, endogenous 2′-deoxy-ADPR was detected in Jurkat T-lymphocytes. Consistently, cytosolic nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase 2 (NMNAT-2) and nicotinamide adenine dinucleotide (NAD)-glycohydrolase CD38 sequentially catalyzed synthesis of 2′-deoxy-ADPR from nicotinamide mononucleotide and 2′-deoxy-ATP in vitro. Thus, 2′-deoxy-ADPR is an endogenous TRPM2 superagonist that may act as cell signaling molecule.
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