A functional link between the histone demethylase PHF8 and the transcription factor ZNF711 in X-linked mental retardation.
A functional link between the histone demethylase PHF8 and the transcription factor ZNF711 in X-linked mental retardation.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2010.03.002
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发表时间：
2010-04-23
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Helin K
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kleine-Kohlbrecher D;Christensen J;Vandamme J;Abarrategui I;Bak M;Tommerup N;Shi X;Gozani O;Rappsilber J;Salcini AE;Helin K
X连锁精神发育迟滞（XLMR）是一种遗传性疾病，主要影响男性，是由位于X染色体上的基因突变引起的。在这里，我们表明XLMR蛋白PHF 8和C.线虫同源物F29B9.2催化组蛋白H3（H3 K9 me 2/me 1）的二甲基化和单甲基化赖氨酸9的去甲基化。PHF 8的PHD结构域与H3 K4 me 3结合并在转录起始位点与H3 K4 me 3共定位。此外，PHF 8与另一种XMLR蛋白ZNF 711相互作用，ZNF 711结合PHF 8靶基因的子集，包括XLMR基因JARID 1C。有趣的是，C。线虫PHF 8同源物在神经元中高度表达，而突变动物表现出运动受损。综上所述，我们的结果在功能上将XLMR基因PHF 8与另外两个XLMR基因ZNF 711和JARID 1C联系起来，表明MR基因可能在通路中功能上联系，导致在发生MR的患者中观察到的复杂表型。在XLMR相关的PHF 8突变体中，PHF 8 H3 K9 me 2/me 1脱甲基酶活性丧失，PHF 8与大多数具有H3 K4 Me 3的启动子结合，XLMR蛋白质ZNF 711结合PHF 8并将PHF 8募集到其许多靶点上，如C. elegans PHF 8同系物，使H3 K9 me 2和H3 K27 me 2去甲基化
X-linked mental retardation (XLMR) is an inherited disorder that mostly affects males and is caused by mutations in genes located on the X chromosome. Here, we show that the XLMR protein PHF8 and a C. elegans homolog F29B9.2 catalyze demethylation of di- and monomethylated lysine 9 of histone H3 (H3K9me2/me1). The PHD domain of PHF8 binds to H3K4me3 and colocalizes with H3K4me3 at transcription initiation sites. Furthermore, PHF8 interacts with another XMLR protein, ZNF711, which binds to a subset of PHF8 target genes, including the XLMR gene JARID1C. Of interest, the C. elegans PHF8 homolog is highly expressed in neurons, and mutant animals show impaired locomotion. Taken together, our results functionally link the XLMR gene PHF8 to two other XLMR genes, ZNF711 and JARID1C, indicating that MR genes may be functionally linked in pathways, causing the complex phenotypes observed in patients developing MR. ► PHF8 H3K9me2/me1 demethylase activity is lost in XLMR-associated PHF8 mutants ► PHF8 binds to most promoters with H3K4Me3, likely through its PHD finger ► The XLMR protein ZNF711 binds PHF8 and recruits PHF8 to many of its targets ► F29B9.2, a C. elegans PHF8 homolog, demethylates both H3K9me2 and H3K27me2
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