Chemical proteomic map of dimethyl fumarate-sensitive cysteines in primary human T cells.
Chemical proteomic map of dimethyl fumarate-sensitive cysteines in primary human T cells.
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DOI：
10.1126/scisignal.aaf7694
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发表时间：
2016-09-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Cravatt BF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Blewett MM;Xie J;Zaro BW;Backus KM;Altman A;Teijaro JR;Cravatt BF
富马酸二甲酯（DMF）是一种亲电子药物，用于治疗自身免疫性疾病，包括多发性硬化症和银屑病。DMF的作用机制尚不清楚，但可能涉及蛋白质的共价修饰或DMF作为前药转化为富马酸单甲酯（MMF）。在这里，我们发现DMF而不是MMF阻断了原代人和小鼠T细胞的活化。使用定量、位点特异性化学蛋白质组学平台，我们确定了人T细胞中> 2400个半胱氨酸残基的DMF敏感性。在与T细胞功能具有既定生化或遗传联系的几种蛋白质中，包括蛋白激酶C θ（PKCθ）中，发现了对DMF敏感的半胱氨酸，但对MMF不敏感。此外，DMF通过干扰该激酶C2结构域中的CXXC基序阻断PKCθ与共刺激受体CD 28的结合。这些DMF敏感性半胱氨酸的突变也损害了PKCθ-CD 28相互作用和T细胞活化，表明PKCθ的C2结构域是T细胞生物学中重要的关键功能亲电敏感模块。
Dimethyl fumarate (DMF) is an electrophilic drug that is used to treat autoimmune conditions, including multiple sclerosis and psoriasis. The mechanism of action of DMF is unclear, but may involve the covalent modification of proteins or DMF serving as a pro-drug that is converted to monomethyl fumarate (MMF). Here, we found that DMF, but not MMF, blocked the activation of primary human and mouse T cells. Using a quantitative, site-specific chemical proteomic platform, we determined the DMF-sensitivity of > 2400 cysteine residues in human T cells. Cysteines sensitive to DMF, but not MMF, were identified in several proteins with established biochemical or genetic links to T cell function, including protein kinase C θ (PKCθ). Furthermore, DMF blocked the association of PKCθ with the costimulatory receptor CD28 by perturbing a CXXC motif in the C2 domain of this kinase. Mutation of these DMF-sensitive cysteines also impaired PKCθ-CD28 interactions and T cell activation, designating the C2 domain of PKCθ as a key functional, electrophile-sensing module important for T cell biology.
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DOI：
10.1084/jem.20100977
发表时间：
2011-10-24
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Ghoreschi K;Brück J;Kellerer C;Deng C;Peng H;Rothfuss O;Hussain RZ;Gocke AR;Respa A;Glocova I;Valtcheva N;Alexander E;Feil S;Feil R;Schulze-Osthoff K;Rupec RA;Lovett-Racke AE;Dringen R;Racke MK;Röcken M
通讯作者：
Röcken M
影响因子：
4.8
作者：
Kastrati, Irida;Siklos, Marton I.;Frasor, Jonna
通讯作者：
Frasor, Jonna
影响因子：
30.5
作者：
Kong, Kok-Fai;Yokosuka, Tadashi;Canonigo-Balancio, Ann J.;Isakov, Noah;Saito, Takashi;Altman, Amnon
通讯作者：
Altman, Amnon
DOI：
10.1073/pnas.87.10.3743
发表时间：
1990-05-01
影响因子：
11.1
作者：
DRIGGERS, PH;ENNIST, DL;OZATO, K
通讯作者：
OZATO, K
影响因子：
20.3
作者：
Karsan, A;Yee, E;Harlan, JM
通讯作者：
Harlan, JM