ALS mutant SOD1 interacts with G3BP1 and affects stress granule dynamics.
ALS mutant SOD1 interacts with G3BP1 and affects stress granule dynamics.
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DOI：
10.1007/s00401-016-1601-x
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发表时间：
2016-10
影响因子：
12.7
通讯作者：
Zhu H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gal J;Kuang L;Barnett KR;Zhu BZ;Shissler SC;Korotkov KV;Hayward LJ;Kasarskis EJ;Zhu H
肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）是一种致死性神经退行性疾病。Cu/Zn超氧化物歧化酶（SOD 1）中的突变导致大约20%的家族性ALS病例。导致ALS的SOD 1突变体显示毒性获得表型，但这种毒性的性质仍不完全清楚。Ras GTP酶激活蛋白结合蛋白G3 BP 1在应激颗粒动力学中起关键作用。在与SOD 1无关的几种其他形式的ALS中，已经报道了应激颗粒动力学的改变。令我们惊讶的是，突变G93 A SOD 1转基因小鼠表现出病理性细胞质内含物，与G3 BP 1阳性颗粒共定位于脊髓运动神经元。在来自携带SOD 1突变L144 F的家族性ALS患者的成纤维细胞中也观察到共定位。与野生型SOD 1不同，突变型SOD 1以RNA非依赖性方式与G3 BP 1相互作用。此外，这种相互作用对G3 BP 1是特异性的，因为突变体SOD 1与ALS中涉及的其他四种RNA结合蛋白几乎没有相互作用。G3 BP 1的RNA结合RRM结构域和两个特定的苯丙氨酸残基（F380和F382）对于这种相互作用至关重要。突变SOD 1延迟形成G3 BP 1-和TIA 1-阳性应激颗粒在高渗性休克和砷处理N2 A细胞。总之，异常突变体SOD 1-G3 BP 1相互作用影响应激颗粒动力学，表明ALS中致病性SOD 1突变和RNA代谢改变之间存在潜在联系。本文的在线版本（doi：10.1007/s 00401 -016-1601-x）包含补充材料，可供授权用户使用。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) are responsible for approximately 20 % of the familial ALS cases. ALS-causing SOD1 mutants display a gain-of-toxicity phenotype, but the nature of this toxicity is still not fully understood. The Ras GTPase-activating protein-binding protein G3BP1 plays a critical role in stress granule dynamics. Alterations in the dynamics of stress granules have been reported in several other forms of ALS unrelated to SOD1. To our surprise, the mutant G93A SOD1 transgenic mice exhibited pathological cytoplasmic inclusions that co-localized with G3BP1-positive granules in spinal cord motor neurons. The co-localization was also observed in fibroblast cells derived from familial ALS patient carrying SOD1 mutation L144F. Mutant SOD1, unlike wild-type SOD1, interacted with G3BP1 in an RNA-independent manner. Moreover, the interaction is specific for G3BP1 since mutant SOD1 showed little interaction with four other RNA-binding proteins implicated in ALS. The RNA-binding RRM domain of G3BP1 and two particular phenylalanine residues (F380 and F382) are critical for this interaction. Mutant SOD1 delayed the formation of G3BP1- and TIA1-positive stress granules in response to hyperosmolar shock and arsenite treatment in N2A cells. In summary, the aberrant mutant SOD1–G3BP1 interaction affects stress granule dynamics, suggesting a potential link between pathogenic SOD1 mutations and RNA metabolism alterations in ALS. The online version of this article (doi:10.1007/s00401-016-1601-x) contains supplementary material, which is available to authorized users.
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