Akt-mediated phosphorylation of XLF impairs non-homologous end-joining DNA repair.
Akt-mediated phosphorylation of XLF impairs non-homologous end-joining DNA repair.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2015.01.005
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发表时间：
2015-02-19
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Wei, Wenyi
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu, Pengda;Gan, Wenjian;Guo, Chunguang;Xie, Anyong;Gao, Daming;Guo, Jianping;Zhang, Jinfang;Willis, Nicholas;Su, Arthur;Asara, John M.;Scully, Ralph;Wei, Wenyi
受损 DNA 修复缺陷会导致基因组不稳定，并与肿瘤发生密切相关。大多数 DNA 双链断裂 (DSB) 通过两种主要机制修复，即同源重组 (HR) 和非同源末端连接 (NHEJ)。尽管据报道 Akt 可以抑制 HR，但其在 NHEJ 中的作用仍然难以捉摸。在此，我们报道 Akt 在 Thr181 位点磷酸化 XLF，触发其与 DNA 连接酶 IV/XRCC4 复合物的解离，并促进其与 14-3-3β 的相互作用，导致 XLF 细胞质滞留，其中胞质 XLF 随后被 SCFβ-TRCP 以 CKI 依赖性方式降解。生理学上，DNA 损伤后，XLF-T181E 表达细胞表现出 NHEJ 受损和细胞死亡增加。而源自癌症患者的 XLF-R178Q 突变体缺乏 XLF-T181 磷酸化，却表现出对 DNA 损伤的耐受性升高。总之，我们的结果揭示了 Akt 在抑制 NHEJ 中的关键作用，并强调了异常的 Akt 过度激活与及时 DSB 修复缺陷之间的紧密联系，从而导致基因组不稳定和肿瘤发生。
Deficiency in repair of damaged DNA leads to genomic instability and is closely associated with tumorigenesis. Most DNA double-strand-breaks (DSBs) are repaired by two major mechanisms, homologous-recombination (HR) and non-homologous-end-joining (NHEJ). Although Akt has been reported to suppress HR, its role in NHEJ remains elusive. Here, we report that Akt phosphorylates XLF at Thr181 to trigger its dissociation from the DNA ligase IV/XRCC4 complex, and promotes its interaction with 14-3-3β leading to XLF cytoplasmic retention, where cytosolic XLF is subsequently degraded by SCFβ-TRCP in a CKI-dependent manner. Physiologically, upon DNA damage, XLF-T181E expressing cells display impaired NHEJ and elevated cell death. Whereas a cancer-patient-derived XLF-R178Q mutant, deficient in XLF-T181 phosphorylation, exhibits an elevated tolerance of DNA damage. Together, our results reveal a pivotal role for Akt in suppressing NHEJ and highlight the tight connection between aberrant Akt hyper-activation and deficiency in timely DSB repair, leading to genomic instability and tumorigenesis.
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影响因子：
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作者：
Gao D;Inuzuka H;Tan MK;Fukushima H;Locasale JW;Liu P;Wan L;Zhai B;Chin YR;Shaik S;Lyssiotis CA;Gygi SP;Toker A;Cantley LC;Asara JM;Harper JW;Wei W
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