Mutant tristetraprolin: a potent inhibitor of malignant glioma cell growth.
Mutant tristetraprolin: a potent inhibitor of malignant glioma cell growth.
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DOI：
10.1007/s11060-013-1112-8
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发表时间：
2013-06
影响因子：
3.9
通讯作者：
King, Peter H.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Suswam, Esther A.;Shacka, John J.;Walker, Kiera;Lu, Liang;Li, Xuelin;Si, Ying;Zhang, Xiaowen;Zheng, Lei;Nabors, L. Burt;Cao, Heping;King, Peter H.
恶性胶质瘤依赖于某些关键生长因子的产生，包括VEGF、白细胞介素(IL)-6和IL-8，来促进肿瘤的快速生长、血管生成和治疗耐药性。通过3 '非翻译区（UTR）的腺嘌呤和尿嘧啶富元件（ARE）的转录后调控是上调这些和其他生长因子的一种机制。在胶质瘤细胞中，我们已经证明转录后机制对mRNA稳定剂HuR过表达后的生长因子上调进行了优化。另一方面，负调节因子三曲丙林（TTP）可能由于广泛的磷酸化而受到抑制。在这里，我们通过分析TTP突变形式（mt-TTP）的表型效应来验证这种可能性，其中8个磷酸丝氨酸残基转化为丙氨酸。我们在转录后和转录水平上观察到对胶质瘤细胞中生长因子表达的显著增强的负面影响。与野生型TTP相比，该蛋白变得稳定，并显示出显著增强的抗增殖作用。两种形式的TTP均可诱导巨噬，但对自噬的抑制不影响细胞活力。我们得出结论，胶质瘤细胞通过磷酸化关键丝氨酸残基来抑制TTP功能，而这反过来又有助于生长因子的上调和肿瘤的进展。
Malignant gliomas rely on the production of certain critical growth factors including VEGF, interleukin (IL)-6 and IL-8, to fuel rapid tumor growth, angiogenesis, and treatment resistance. Post-transcriptional regulation through adenine and uridine-rich elements (ARE) of the 3′ untranslated region (UTR) is one mechanism for upregulating these and other growth factors. In glioma cells, we have shown that the post-transcriptional machinery is optimized for growth factor upregulation secondary to overexpression of the mRNA stabilizer, HuR. The negative regulator, tristetraprolin (TTP), on the other hand, may be suppressed because of extensive phosphorylation. Here we test that possibility by analyzing the phenotypic effects of a mutated form of TTP (mt-TTP) in which 8 phosphoserine residues were converted to alanines. We observed a significantly enhanced negative effect on growth factor expression in glioma cells at the post-transcriptional and transcriptional levels. The protein became stabilized and displayed significantly increased antiproliferative effects compared to wild-type TTP. Macroautophagy was induced with both forms of TTP, but inhibition of autophagy did not affect cell viability. We conclude that glioma cells suppress TTP function through phosphorylation of critical serine residues which in turn contributes to growth factor upregulation and tumor progression.
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Beier CP
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作者：
Liu, Qinglin;Li, Gang;Zhang, Jian
通讯作者：
Zhang, Jian
DOI：
10.1016/j.bbrc.2006.05.093
发表时间：
2006-07-21
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Chang, Ching-Jin
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