Targeting glucosylceramide synthase synergizes with C6-ceramide nanoliposomes to induce apoptosis in natural killer cell leukemia.
Targeting glucosylceramide synthase synergizes with C6-ceramide nanoliposomes to induce apoptosis in natural killer cell leukemia.
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DOI：
10.3109/10428194.2012.752485
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发表时间：
2013-06
影响因子：
2.6
通讯作者：
Liu X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Watters RJ;Fox TE;Tan SF;Shanmugavelandy S;Choby JE;Broeg K;Liao J;Kester M;Cabot MC;Loughran TP;Liu X
自然杀伤细胞白血病的特征是 CD3− NK 细胞的克隆扩增，包括慢性和侵袭性两种形式。目前，尚无有效的治疗方法，因此需要鉴定新的治疗方法。脂质组学研究揭示了鞘脂代谢失调，表现为白血病 NK 细胞中整体神经酰胺种类水平降低和脑苷脂水平升高，同时伴有葡萄糖神经酰胺合酶 (GCS) 表达增加。 GCS 是该途径的关键酶，通过转移 UDP-葡萄糖来中和促凋亡神经酰胺。因此，我们结合以下药物治疗大鼠和人类白血病 NK 细胞：1) 外源性 C6-神经酰胺纳米脂质体，以靶向线粒体并增加长链神经酰胺的生理促凋亡水平；2) 1-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吗啉代-1-丙醇 (PPMP)（一种 GCS 抑制剂）。 C6-神经酰胺纳米脂质体和 PPMP 的共同给药引起内源性长链神经酰胺种类的增加，从而通过白血病 NK 细胞中的线粒体内在细胞死亡途径以协同方式导致细胞凋亡。
Natural killer cell leukemia is characterized by clonal expansion of CD3− NK cells and comprises both chronic and aggressive forms. Currently, no effective treatment exists, thus providing a need for identification of novel therapeutics. Lipidomic studies revealed dysregulated sphingolipid metabolism as evidenced by decreased levels of overall ceramide species and increased levels of cerebrosides in leukemic NK cells, concomitant with increased glucosylceramide synthase (GCS) expression. GCS, a key enzyme of this pathway, neutralizes pro-apoptotic ceramide by transfer of a UDP-glucose. Thus, we treated both rat and human leukemic NK cells in combination with: 1) exogenous C6-ceramide nanoliposomes in order to target mitochondria and increase physiological pro-apoptotic levels of long chain ceramide, and 2) 1-phenyl-2-palmitoylamino-3-morpholino-1-propanol (PPMP), an inhibitor of GCS. Co-administration of C6-ceramide nanoliposomes and PPMP elicited an increase in endogenous long-chain ceramide species, which led to cellular apoptosis in a synergistic manner via the mitochondrial intrinsic cell death pathway in leukemic NK cells.
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