Demonstration of In Vitro Resurrection of Aged Acetylcholinesterase after Exposure to Organophosphorus Chemical Nerve Agents.
Demonstration of In Vitro Resurrection of Aged Acetylcholinesterase after Exposure to Organophosphorus Chemical Nerve Agents.
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暴露于有机磷化学神经毒剂后老化乙酰胆碱酯酶的体外复活演示。
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.7b01620
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发表时间：
2018
影响因子：
7.3
通讯作者：
McElro
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhuang,Qinggeng;Franjesevic,AndrewJ;Corrigan,ThomasS;Coldren,WilliamH;Dicken,Rachel;Sillart,Sydney;DeYong,Ashley;Yoshino,Nathan;Smith,Justin;Fabry,Stephanie;Fitzpatrick,Keegan;Blanton,TravisG;Joseph,Jojo;Yoder,RyanJ;McElro
有机磷（OP）神经毒剂抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）后，可发生磷酸化丝氨酸的脱烷基化反应，称为老化。当老化时，已知的OP抑制AChE的再激活剂不再有效。老化AChE的再烷基化可能提供逆转老化的途径。我们设计并合成了一个库的醌甲基化物前体（QMPs）作为建议的老年乙酰胆碱酯酶的realkylators。体外筛选得到的先导化合物（C8）在4天后分别使甲基膦酸和异丙基磷酸老化的AChE活性恢复了32.7%和20.4%，表现出复活（从老化状态恢复到自然状态）和再激活（从抑制状态恢复到自然状态）的特性。C8对甲基膦酸老化的AChE的复活具有显著的pH依赖性，在4 mM和pH 9条件下仅1 d后就恢复了21%的活性，C8对异丙基磷酸老化的人AChE也有效。
After the inhibition of acetylcholinesterase (AChE) by organophosphorus (OP) nerve agents, a dealkylation reaction of the phosphylated serine, referred to as aging, can occur. When aged, known reactivators of OP-inhibited AChE are no longer effective. Realkylation of aged AChE may provide a route to reversing aging. We designed and synthesized a library of quinone methide precursors (QMPs) as proposed realkylators of aged AChE. Our lead compound (C8) from an in vitro screen successfully resurrected 32.7 and 20.4% of the activity of methylphosphonate-aged and isopropyl phosphate-aged electric-eel AChE, respectively, after 4 days.C8displays properties of both resurrection (recovery from the aged to the native state) and reactivation (recovery from the inhibited to the native state). Resurrection of methylphosphonate-aged AChE byC8was significantly pH-dependent, recovering 21% of activity at 4 mM and pH 9 after only 1 day.C8is also effective against isopropyl phosphate-aged human AChE.
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