Antibody-oligonucleotide conjugate achieves CNS delivery in animal models for spinal muscular atrophy.
Antibody-oligonucleotide conjugate achieves CNS delivery in animal models for spinal muscular atrophy.
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DOI：
10.1172/jci.insight.154142
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发表时间：
2022-12-22
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Webster CI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hammond SM;Abendroth F;Goli L;Stoodley J;Burrell M;Thom G;Gurrell I;Ahlskog N;Gait MJ;Wood MJ;Webster CI
反义寡核苷酸(ASO)已成为最具创新性的新型基因药物之一。然而，它们的高分子量限制了它们对原本可以治疗的神经疾病的生物利用度。我们研究了ASOS与小鼠转铁蛋白受体8D3130抗体的偶联作用，并通过全身给药对神经退行性疾病脊肌萎缩症(SMA)的小鼠模型进行了评估。像其他几种神经和神经肌肉疾病一样，SMA可以用单链ASO来治疗，这种ASO可以调节存活运动神经元2(SMN2)基因的剪接。8D3130-ASO结合物的给药导致脑内生物利用度的提高。此外，8D3130-ASO在成年人类SMN2转基因(hSMN2-转基因)小鼠的中枢神经系统中产生了治疗性水平的SMN2剪接，这导致了严重影响SMA小鼠模型的存活时间延长。系统地提供带有脑靶向抗体的核酸疗法为未来神经肌肉和神经退行性疾病的治疗提供了强大的翻译潜力。
Antisense oligonucleotides (ASOs) have emerged as one of the most innovative new genetic drug modalities. However, their high molecular weight limits their bioavailability for otherwise-treatable neurological disorders. We investigated conjugation of ASOs to an antibody against the murine transferrin receptor, 8D3130, and evaluated it via systemic administration in mouse models of the neurodegenerative disease spinal muscular atrophy (SMA). SMA, like several other neurological and neuromuscular diseases, is treatable with single-stranded ASOs that modulate splicing of the survival motor neuron 2 (SMN2) gene. Administration of 8D3130-ASO conjugate resulted in elevated levels of bioavailability to the brain. Additionally, 8D3130-ASO yielded therapeutic levels of SMN2 splicing in the central nervous system of adult human SMN2–transgenic (hSMN2-transgenic) mice, which resulted in extended survival of a severely affected SMA mouse model. Systemic delivery of nucleic acid therapies with brain-targeting antibodies offers powerful translational potential for future treatments of neuromuscular and neurodegenerative diseases.
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DOI：
10.1038/mtna.2012.30
发表时间：
2012-08-14
期刊：
Molecular therapy. Nucleic acids
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
4.9
作者：
Chang R;Al Maghribi A;Vanderpoel V;Vasilevko V;Cribbs DH;Boado R;Pardridge WM;Sumbria RK
通讯作者：
Sumbria RK
DOI：
10.1073/pnas.1605731113
发表时间：
2016-09-27
影响因子：
11.1
作者：
Hammond, Suzan M.;Hazell, Gareth;Wood, Matthew J. A.
通讯作者：
Wood, Matthew J. A.
DOI：
10.1016/j.bbrc.2009.11.090
发表时间：
2010-01-01
影响因子：
3.1
作者：
Gogliotti, Rocky G.;Hammond, Suzan M.;Lutz, Cathleen;DiDonato, Christine J.
通讯作者：
DiDonato, Christine J.
影响因子：
16.2
作者：
d'Ydewalle C;Ramos DM;Pyles NJ;Ng SY;Gorz M;Pilato CM;Ling K;Kong L;Ward AJ;Rubin LL;Rigo F;Bennett CF;Sumner CJ
通讯作者：
Sumner CJ