Synthetic, Mechanistic, and Biological Interrogation of Ginkgo biloba Chemical Space En Route to (-)-Bilobalide.
Synthetic, Mechanistic, and Biological Interrogation of Ginkgo biloba Chemical Space En Route to (-)-Bilobalide.
复制标题
DOI：
10.1021/jacs.0c08231
复制
发表时间：
2020-10-28
影响因子：
15
通讯作者：
Shenvi RA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Demoret RM;Baker MA;Ohtawa M;Chen S;Lam CC;Khom S;Roberto M;Forli S;Houk KN;Shenvi RA
在这里，我们询问的结构致密（1.63 mcbits/m3）GABAA受体拮抗剂白果内酯，中间体的合成路线和相关的机制问题。13 C同位素标记鉴定了在α-选择性催化不对称Reformatsky反应的途中意外的溴迁移，排除了不对称烯丙基化途径。实验和计算集中在两个令人惊讶的观察结果背后的驱动力。首先，氧杂环丁烷缩醛持续在浓无机酸（1.5 M DCl在THF-d8/D2 O），其寿命与不稳定的开环时取代基之间的空间冲突。第二，去羟基白果内酯的区域选择性氧化被发现依赖于通过孤对离域的内酯酸化，这导致非常快速的分子间烯醇化物平衡。我们还建立了（-）-白果内酯和非惊厥性倍半萜（-）-甲地芬酯对GABA能突触的动作电位非依赖性抑制电流的等效作用，使用（+）-白果内酯作为阴性对照。白果内酯的高信息密度使其区别于其他支架，并且可以更普遍地表征天然产物（NP）空间。因此，我们还包括一个Python脚本，以快速（约。132，000分子/分钟）计算信息含量（Böttcher分数），这可能有助于识别NP空间的重要特征。
Here we interrogate the structurally dense (1.63 mcbits/Å3) GABAA receptor antagonist bilobalide, intermediates en route to its synthesis and related mechanistic questions. 13C isotope labeling identifies an unexpected bromine migration en route to an α-selective, catalytic asymmetric Reformatsky reaction, ruling out an asymmetric allylation pathway. Experiment and computation converge on the driving forces behind two surprising observations. First, an oxetane acetal persists in concentrated mineral acid (1.5 M DCl in THF-d8/D2O); its longevity is correlated to destabilizing steric clash between substituents upon ring-opening. Second, a regioselective oxidation of des-hydroxybilobalide is found to rely on lactone acidification through lone-pair delocalization, which leads to extremely rapid intermolecular enolate equilibration. We also establish equivalent effects of (−)-bilobalide and the nonconvulsive sesquiterpene (−)-jiadifenolide on action potential-independent inhibitory currents at GABAergic synapses, using (+)-bilobalide as a negative control. The high information density of bilobalide distinguishes it from other scaffolds, and may characterize natural product (NP) space more generally. Therefore, we also include a Python script to quickly (ca. 132,000 molecules/minute) calculate information content (Böttcher scores), which may prove helpful to identify important features of NP space.
登录
查看更多内容
影响因子：
56.9
作者：
COREY, EJ;WIPKE, WT
通讯作者：
WIPKE, WT
影响因子：
15
作者：
Coric, Ilija;Mueller, Steffen;List, Benjamin
通讯作者：
List, Benjamin
影响因子：
2.1
作者：
Asao, N;Ohishi, T;Yamamoto, Y
通讯作者：
Yamamoto, Y
影响因子：
15
作者：
CRIMMINS, MT;JUNG, DK;GRAY, JL
通讯作者：
GRAY, JL
DOI：
10.1126/science.aag1028
发表时间：
2016-08-26
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Chuang KV;Xu C;Reisman SE
通讯作者：
Reisman SE