An integrated approach for measuring copy number variation at the FCGR3 (CD16) locus.
An integrated approach for measuring copy number variation at the FCGR3 (CD16) locus.
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DOI：
10.1002/humu.20911
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发表时间：
2009-03
期刊：
影响因子：
3.9
通讯作者：
Dehnugara, Tushna
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hollox, Edward J.;Detering, Jan-Christoph;Dehnugara, Tushna
拷贝数变异（CNV）是人类基因组多样性的重要来源，并影响疾病的易感性。染色体1q23.3上的免疫球蛋白受体基因FCGR3A和FCGR3B显示CNV，并且FCGR3B基因的CNV与系统性红斑狼疮的肾小球肾炎和器官特异性自身免疫相关。CNV的大规模病例对照关联研究需要能够进行高通量分析且错误率低的技术。在这里，我们提出了一个集成的五个检测套件，其中四个被用来减少DNA的使用，检测FCGR3A和FCGR3B的拷贝数变异，并对多态性中性粒细胞抗原HNA1进行基因分型。我们展示了如何最大似然法结合这五种检测的结果，允许估计每个个体拷贝数的统计置信度，因此设置适当的显著性阈值，控制错误率。这种方法导致高通量拷贝数基因分型系统，具有可证明的精确度和准确性，可应用于大型病例对照队列研究。我们证明了这种CNV的孟德尔遗传，欧洲人和东亚人之间的频率变化，以及CNV和侧翼SNP基因型之间缺乏强关联，这对全基因组关联研究具有重要意义。
Copy number variation (CNV) is an important source of genomic diversity in humans, and influences disease susceptibility. The immunoglobulin-receptor genes FCGR3A and FCGR3B on chromosome 1q23.3 show CNV, and CNV of the FCGR3B gene is associated with glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus and organ-specific autoimmunity. Large-scale case-control association studies of CNV require technologies that are amenable to high-throughput analysis with low error rates. Here we propose an integrated suite of five assays, four of them duplexed to reduce DNA usage, that assays for copy number variation at FCGR3A and FCGR3B, and genotype the polymorphic neutrophil antigen HNA1. We show how a maximum-likelihood approach to combining the results from these five assays allows estimation of statistical confidence for each individual copy number, and therefore an appropriate significance threshold to be set, controlling the error rate. This approach results in a high-throughput copy number genotyping system, with demonstrable precision and accuracy, that can be applied to large case-control cohort studies. We demonstrate Mendelian inheritance of this CNV, variation in frequency between Europeans and East Asians, and a lack of strong association between the CNV and flanking SNP genotypes, with important consequences for genome-wide association studies.
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