An optimal "Click" formulation strategy for antibody-drug conjugate synthesis.
An optimal "Click" formulation strategy for antibody-drug conjugate synthesis.
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DOI：
10.1016/j.bmc.2020.115808
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发表时间：
2020-12-15
影响因子：
3.5
通讯作者：
Liu WR
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Vatansever EC;Kang J;Tuley A;Ward ES;Liu WR
铜催化的炔-叠氮环加成反应（CuAAC）作为一种多用途的生物偶联反应，在抗体-药物偶联物（ADC）的合成中具有巨大的潜力。为了优化基于CuAAC的ADC合成，我们通过使用小分子模拟ADC合成来表征动力学上不同的配制过程，随后揭示了炔和叠氮化物条件的不同组合的独特动力学行为。我们的结果表明，在ADC合成条件下，对于含炔的药物，当抗体具有非金属螯合叠氮化物时，其浓度对反应速率的影响最小，但当抗体含有金属螯合叠氮化物时，其浓度与浓度成比例;然而，对于含炔抗体，ADC合成速率与具有非金属螯合叠氮化物的药物的浓度成比例，但几乎不依赖于具有金属螯合叠氮化物的药物浓度。基于我们的结果，我们设计并测试了一种最佳的"点击"配制策略，该策略允许快速且具有成本效益地合成新的ADC。
As a versatile reaction for bioconjugation, Cu(I)-catalyzed alkyne-azide cycloaddition (CuAAC) has enormous potential in the synthesis of antibody-drug conjugates (ADCs). In order to optimize CuAAC-based ADC synthesis, we characterized kinetically different formulation processes by mimicking ADC synthesis using small molecules and subsequently revealed unique kinetic behaviors of different combinations of alkyne and azide conditions. Our results indicate that under ADC synthesis conditions, for an alkyne-containing drug, its concentration has minimal impact on the reaction rate when an antibody has a non-metal-chelating azide but is proportional to concentration when an antibody contains a metal-chelating azide; however, for an alkyne-containing antibody, the ADC synthesis rate is proportional to the concentration of a drug with a non-metal-chelating azide but displays almost no dependence on drug concentration with a metal-chelating azide. Based on our results, we designed and tested an optimal “click” formulation strategy that allowed rapid and cost-effective synthesis of a new ADC.
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