Signal transduction events involved in TPA downregulation of SP-A gene expression.
Signal transduction events involved in TPA downregulation of SP-A gene expression.
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信号转导事件涉及 TPA 下调 SP-A 基因表达。
DOI：
10.1152/ajplung.00416.2003
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发表时间：
2004
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Snyder,JeanneM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Miakotina,OlgaL;Snyder,JeanneM
肺表面活性物质蛋白A(SP-A)是肺表面活性物质中含量最丰富的蛋白，具有天然的宿主防御作用，可阻断血清蛋白对表面活性物质降低表面张力特性的抑制作用。佛波酯(TPA)通过抑制基因转录而下调SP-A的mRNA和蛋白表达。我们在肺细胞系H441细胞中评估了参与SP-A抑制的TPA信号通路。TPA导致p44/42丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、p38MAPK和c-Jun-NH2末端的持续磷酸化。蛋白激酶C(PKC)的传统亚型和新型亚型的抑制剂以及p44/42 MAPK的两种抑制剂部分或完全阻断TPA对SP-A mRNA水平的抑制作用。相反，传统的PKC-α和-β的抑制剂、应激激活的蛋白激酶、蛋白磷酸酶、蛋白激酶A和磷脂酰肌醇3-激酶途径对TPA介导的SP-AmRNA的抑制没有影响。TPA还以时间依赖的方式刺激c-jun基因和蛋白的合成。P44/42MAPK信号通路的抑制剂和PKC阻断了TPA介导的p44/42MAPK的磷酸化和c-Jun mRNA的增加。我们得出结论，TPA通过新的PKC亚型、p44/42 MAPK通路和激活蛋白-1复合体抑制SP-A基因的表达。
Surfactant protein A (SP-A), the most abundant pulmonary surfactant protein, plays a role in innate host defense and blocks the inhibitory effects of serum proteins on surfactant surface tension-lowering properties. SP-A mRNA and protein are downregulated by phorbol esters (TPA) via inhibition of gene transcription. We evaluated the TPA signaling pathways involved in SP-A inhibition in a lung cell line, H441 cells. TPA caused sustained phosphorylation of p44/42 mitogen-activated protein kinase (MAPK), p38 MAPK, and c-Jun-NH2-terminal kinase. An inhibitor of conventional and novel isoforms of protein kinase C (PKC) and two inhibitors of p44/42 MAPK kinase partially or completely blocked the inhibitory effects of TPA on SP-A mRNA levels. In contrast, inhibitors of conventional PKC-α and -β, stress-activated protein kinases, protein phosphatases, protein kinase A, and the phosphatidylinositol 3-kinase pathway had no effect on the TPA-mediated inhibition of SP-A mRNA. TPA also stimulated the synthesis of c-Jun mRNA and protein in a time-dependent manner. Inhibitors of the p44/42 MAPK signaling pathway and PKC blocked the TPA-mediated phosphorylation of p44/42 MAPK and the increase in c-Jun mRNA. We conclude that TPA inhibits SP-A gene expression via novel isoforms of PKC, the p44/42 MAPK pathway, and the activator protein-1 complex.
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