Mechanism of allosteric activation of SAMHD1 by dGTP.
Mechanism of allosteric activation of SAMHD1 by dGTP.
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DOI：
10.1038/nsmb.2692
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发表时间：
2013-11
影响因子：
16.8
通讯作者：
Xiong, Yong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ji, Xiaoyun;Wu, Ying;Yan, Junpeng;Mehrens, Jennifer;Yang, Haitao;DeLucia, Maria;Hao, Caili;Gronenborn, Angela M.;Skowronski, Jacek;Ahn, Jinwoo;Xiong, Yong
SAMHD 1是一种脱氧核苷三磷酸三磷酸水解酶（deoxyribonucleoside triphosphate triphosphohydrolase，dNTH），在人类先天免疫中起着关键作用。它抑制逆转录病毒（包括HIV）对血细胞的感染，并防止自身炎症性Aicardi-Goutières综合征（AGS）的发展。无活性的apo-SAMHD 1在单体和二聚体之间相互转化，并且在dGTP存在下，蛋白质组装成催化活性的四聚体。在这里，我们提出了人类四聚体SAMHD 1-dGTP复合物的晶体结构。该结构揭示了一个优雅的别构激活机制，通过dGTP诱导的四聚体的两个无活性的二聚体。dGTP与四个变构位点的结合促进四聚化并诱导底物结合口袋中的构象变化以产生催化活性酶。基于结构的生物化学和基于细胞的生物测定证实了所提出的机制。SAMHD 1四聚体结构为了解其在HIV限制和AGS发病机制中的功能提供了基础。
SAMHD1, a deoxyribonucleoside triphosphate triphosphohydrolase (dNTPase), plays a key role in human innate immunity. It inhibits infection of blood cells by retroviruses, including HIV, and prevents the development of the autoinflammatory Aicardi-Goutières syndrome (AGS). The inactive apo-SAMHD1 interconverts between monomers and dimers, and in the presence of dGTP the protein assembles into catalytically active tetramers. Here, we present the crystal structure of the human tetrameric SAMHD1–dGTP complex. The structure reveals an elegant allosteric mechanism of activation via dGTP-induced tetramerization of two inactive dimers. Binding of dGTP to four allosteric sites promotes tetramerization and induces a conformational change in the substrate-binding pocket to yield the catalytically active enzyme. Structure-based biochemical and cell-based biological assays confirmed the proposed mechanism. The SAMHD1 tetramer structure provides the basis for a mechanistic understanding of its function in HIV restriction and the pathogenesis of AGS.
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影响因子：
82.9
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
4.8
作者：
DeLucia, Maria;Mehrens, Jennifer;Ahn, Jinwoo
通讯作者：
Ahn, Jinwoo
影响因子：
64.8
作者：
Goldstone, David C.;Ennis-Adeniran, Valerie;Webb, Michelle
通讯作者：
Webb, Michelle
影响因子：
6.7
作者：
Berger A;Sommer AF;Zwarg J;Hamdorf M;Welzel K;Esly N;Panitz S;Reuter A;Ramos I;Jatiani A;Mulder LC;Fernandez-Sesma A;Rutsch F;Simon V;König R;Flory E
通讯作者：
Flory E