Nonoptimal microbial response to antibiotics underlies suppressive drug interactions.
Nonoptimal microbial response to antibiotics underlies suppressive drug interactions.
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DOI：
10.1016/j.cell.2009.10.025
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发表时间：
2009-11-13
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Kishony R
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bollenbach T;Quan S;Chait R;Kishony R
在DNA合成抑制剂存在下，抑制翻译的抗生素可增加细菌生长速率。在这里，我们表明，这种极端类型的药物拮抗作用，被称为抑制，结果从非最佳的核糖体基因的调节，导致次最大的DNA应力的存在下的增长。在大肠杆菌中使用GFP标记的转录报告基因，我们发现核糖体基因不直接受DNA胁迫的调节，导致细胞DNA和蛋白质含量之间的不平衡。7个核糖体RNA操纵子中多达6个的顺序缺失纠正了这种不平衡，并导致在DNA合成抑制下改善的存活和生长。此外，这种基因操作完全消除了抑制性药物相互作用。数学建模表明，非最佳的核糖体合成调控下的DNA胁迫可以解释为最佳的生长速率依赖性调节在不同的营养环境中的副作用。总之，这些结果揭示了一类重要的抑制性药物相互作用的遗传机制。
Antibiotics inhibiting translation can increase bacterial growth rate in the presence of DNA synthesis inhibitors. Here, we show that this extreme type of drug antagonism, termed suppression, results from non-optimal regulation of ribosomal genes, leading to sub-maximal growth in the presence of DNA stress. Using GFP-tagged transcription reporters in Escherichia coli, we find that ribosomal genes are not directly regulated by DNA stress, leading to an imbalance between cellular DNA and protein content. Sequential deletion of up to 6 of the 7 ribosomal RNA operons corrects this imbalance and leads to improved survival and growth under DNA synthesis inhibition. Further, this genetic manipulation completely removes the suppressive drug interaction. Mathematical modeling shows that non-optimal regulation of ribosome synthesis under DNA stress can be explained as a side-effect of optimal growth-rate-dependent regulation in different nutrient environments. Together, these results reveal the genetic mechanism underlying an important class of suppressive drug interactions.
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影响因子：
64.8
作者：
Dekel, E;Alon, U
通讯作者：
Alon, U
影响因子：
64.8
作者：
Chait, Remy;Craney, Allison;Kishony, Roy
通讯作者：
Kishony, Roy
影响因子：
11.4
作者：
CONDON, C;FRENCH, S;SQUIRES, CL
通讯作者：
SQUIRES, CL
DOI：
10.1073/pnas.87.14.5533
发表时间：
1990-07-01
影响因子：
11.1
作者：
GAAL, T;GOURSE, RL
通讯作者：
GOURSE, RL
影响因子：
5.6
作者：
Barker, MM;Gaal, T;Gourse, RL
通讯作者：
Gourse, RL