Functional genomic analysis of frataxin deficiency reveals tissue-specific alterations and identifies the PPARgamma pathway as a therapeutic target in Friedreich's ataxia.
Functional genomic analysis of frataxin deficiency reveals tissue-specific alterations and identifies the PPARgamma pathway as a therapeutic target in Friedreich's ataxia.
复制标题
Frataxin缺乏症的功能基因组分析揭示了组织特异性的改变，并将PPARGAMMA途径鉴定为弗里德里希共济失调的治疗靶标。
DOI：
10.1093/hmg/ddp183
复制
发表时间：
2009-07-01
影响因子：
3.5
通讯作者：
Geschwind DH
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Coppola G;Marmolino D;Lu D;Wang Q;Cnop M;Rai M;Acquaviva F;Cocozza S;Pandolfo M;Geschwind DH
弗里德赖希共济失调（FRDA）是最常见的遗传性共济失调，其特征在于局灶性神经变性、糖尿病和危及生命的心肌病。Frataxin是一种线粒体铁结合蛋白，在患有这种隐性疾病的患者中显着减少，但其缺乏如何导致神经变性和代谢紊乱尚不清楚。我们在共济失调蛋白缺乏的小鼠模型中进行了心脏和骨骼肌的微阵列分析，发现骨骼肌中脂肪生成增加的分子证据，以及心脏中纤维类型组成的改变，分别与胰岛素抵抗和心肌病一致。由于已知过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）通路调节这两个过程，我们假设该通路的失调可能在共济失调蛋白缺乏中起关键作用。我们证实了这一点，在细胞和动物模型中的共济失调蛋白缺乏，并在FRDA患者的细胞，谁有显着的胰岛素抵抗的PPARγ共激活因子Pgc1a和转录因子Srebp1的协调失调。最后，我们表明，在体外，PPARγ通路的遗传调节影响共济失调蛋白水平，支持PPARγ作为FRDA的一个新的治疗靶点。
Friedreich’s ataxia (FRDA), the most common inherited ataxia, is characterized by focal neurodegeneration, diabetes mellitus and life-threatening cardiomyopathy. Frataxin, which is significantly reduced in patients with this recessive disorder, is a mitochondrial iron-binding protein, but how its deficiency leads to neurodegeneration and metabolic derangements is not known. We performed microarray analysis of heart and skeletal muscle in a mouse model of frataxin deficiency, and found molecular evidence of increased lipogenesis in skeletal muscle, and alteration of fiber-type composition in heart, consistent with insulin resistance and cardiomyopathy, respectively. Since the peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARγ) pathway is known to regulate both processes, we hypothesized that dysregulation of this pathway could play a key role in frataxin deficiency. We confirmed this by showing a coordinate dysregulation of the PPARγ coactivator Pgc1a and transcription factor Srebp1 in cellular and animal models of frataxin deficiency, and in cells from FRDA patients, who have marked insulin resistance. Finally, we show that genetic modulation of the PPARγ pathway affects frataxin levels in vitro, supporting PPARγ as a novel therapeutic target in FRDA.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1152/ajpheart.00313.2002
发表时间：
2002-10-01
影响因子：
4.8
作者：
Choi, KM;Zhong, Y;Matlib, MA
通讯作者：
Matlib, MA
DOI：
10.1073/pnas.96.20.11492
发表时间：
1999-09-28
影响因子：
11.1
作者：
Lodi, R;Cooper, JM;Schapira, AHV
通讯作者：
Schapira, AHV
影响因子：
7.7
作者：
Kanatani, Yukiko;Usui, Isao;Kobayashi, Masashi
通讯作者：
Kobayashi, Masashi
影响因子：
15.9
作者：
Finck, BN;Lehman, JJ;Kelly, DP
通讯作者：
Kelly, DP
影响因子：
64.5
作者：
Lin, JD;Wu, PH;Spiegelman, BM
通讯作者：
Spiegelman, BM