Sequence-specific antimicrobials using efficiently delivered RNA-guided nucleases.
Sequence-specific antimicrobials using efficiently delivered RNA-guided nucleases.
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DOI：
10.1038/nbt.3011
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发表时间：
2014-11
影响因子：
46.9
通讯作者：
Lu, Timothy K.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Citorik, Robert J.;Mimee, Mark;Lu, Timothy K.
目前的抗生素往往是广谱的，导致共生菌的滥杀滥杀，加速了耐药性的进化。在这里，我们使用CRISPR-Cas技术来创建活性谱由设计选择的抗菌剂。靶向特定DNA序列的rna引导核酸酶（RGNs）通过噬菌体或携带可偶联传播质粒的细菌有效地递送到微生物群体中。RGNs的DNA靶点可以是不需要的基因或多态性，包括耐碳青霉烯类肠杆菌科和肠出血性大肠杆菌的抗生素耐药性和毒力决定因素。在mellonella感染模型中，递送RGNs可显著提高生存率。我们还表明，RGNs能够根据遗传特征选择性地敲低目标菌株，从而调节复杂的细菌种群。rgn构成了一类高度歧视性、可定制的抗菌剂，它在DNA水平上施加选择性压力，以减少不需要基因的流行，最大限度地减少脱靶效应，并使微生物群的可编程重塑成为可能。
Current antibiotics tend to be broad spectrum, leading to indiscriminate killing of commensal bacteria and accelerated evolution of drug resistance. Here, we use CRISPR-Cas technology to create antimicrobials whose spectrum of activity is chosen by design. RNA-guided nucleases (RGNs) targeting specific DNA sequences are delivered efficiently to microbial populations using bacteriophage or bacteria carrying plasmids transmissible by conjugation. The DNA targets of RGNs can be undesirable genes or polymorphisms, including antibiotic resistance and virulence determinants in carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and enterohemorrhagic Escherichia coli. Delivery of RGNs significantly improves survival in a Galleria mellonella infection model. We also show that RGNs enable modulation of complex bacterial populations by selective knockdown of targeted strains based on genetic signatures. RGNs constitute a class of highly discriminatory, customizable antimicrobials that enact selective pressure at the DNA level to reduce the prevalence of undesired genes, minimize off-target effects and enable programmable remodeling of microbiota.
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