Computational studies of difference in binding modes of peptide and non-peptide inhibitors to MDM2/MDMX based on molecular dynamics simulations.
Computational studies of difference in binding modes of peptide and non-peptide inhibitors to MDM2/MDMX based on molecular dynamics simulations.
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基于分子动力学模拟的肽类和非肽类抑制剂与MDM2/MDMX结合模式差异的计算研究
DOI：
10.3390/ijms13022176
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发表时间：
2012
影响因子：
5.6
通讯作者：
Li G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Chen J;Zhang D;Zhang Y;Li G
抑制p53-MDM 2/MDMX相互作用被认为是一种有前途的抗癌药物设计策略，以激活肿瘤中的野生型p53。我们进行分子动力学（MD）模拟研究肽和非肽抑制剂MDM 2/MDMX的结合机制。用分子力学广义玻恩表面积（MM-GBSA）方法计算的结合自由能的秩与实验值之一相吻合。结果表明，货车德瓦尔斯能驱动两种抑制剂对MDM 2/MDMX。我们还发现肽类抑制剂比非肽类抑制剂能与MDM 2/MDMX产生更多的相互作用接触。结合模式预测表明，以形状互补性为主的π-π、CH-π和CH-CH相互作用控制了MDM 2/MDMX疏水间隙中抑制剂的结合。我们的研究证实MDMX中的残基Tyr 99可以由于能量和结构而与抑制剂产生空间冲突。这一发现理论上可能有助于开发有效的双特异性或MDMX抑制剂。
Inhibition of p53-MDM2/MDMX interaction is considered to be a promising strategy for anticancer drug design to activate wild-type p53 in tumors. We carry out molecular dynamics (MD) simulations to study the binding mechanisms of peptide and non-peptide inhibitors to MDM2/MDMX. The rank of binding free energies calculated by molecular mechanics generalized Born surface area (MM-GBSA) method agrees with one of the experimental values. The results suggest that van der Waals energy drives two kinds of inhibitors to MDM2/MDMX. We also find that the peptide inhibitors can produce more interaction contacts with MDM2/MDMX than the non-peptide inhibitors. Binding mode predictions based on the inhibitor-residue interactions show that the π–π, CH–π and CH–CH interactions dominated by shape complimentarity, govern the binding of the inhibitors in the hydrophobic cleft of MDM2/MDMX. Our studies confirm the residue Tyr99 in MDMX can generate a steric clash with the inhibitors due to energy and structure. This finding may theoretically provide help to develop potent dual-specific or MDMX inhibitors.
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