The protease SENP2 controls hepatic gluconeogenesis by regulating the SUMOylation of the fuel sensor AMPKα.
The protease SENP2 controls hepatic gluconeogenesis by regulating the SUMOylation of the fuel sensor AMPKα.
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蛋白酶 SENP2 通过调节燃料传感器 AMPKα 的 SUMOylation 来控制肝糖异生
DOI：
10.1016/j.jbc.2021.101544
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发表时间：
2022-03
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Liu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dou X;Zhou WY;Ding M;Ma YJ;Yang QQ;Qian SW;Tang Y;Tang QQ;Liu Y
2型糖尿病（T2 D）患者中，不受控制的肝细胞生成导致肝葡萄糖生成升高。已知小泛素相关修饰物（SUMO）特异性蛋白酶2（SENP 2）催化靶蛋白的去SUMO化，对细胞生长、信号转导和发育过程具有广泛影响。然而，SENP 2在肝硬化发生和T2 D发生中的作用仍然未知。在此，我们建立了SENP 2肝基因敲除小鼠，并发现SENP 2缺陷可以防止高脂饮食诱导的高血糖。丙酮酸或胰高血糖素诱导的血糖升高通过破坏SENP 2表达而减弱，而肝脏中SENP 2的过表达促进了高脂饮食诱导的高血糖症。使用体外测定，我们表明SENP 2调节肝脏葡萄糖产生。SENP 2对胚胎发生的作用机制是由细胞燃料传感器激酶5′-AMP活化蛋白激酶α（AMPKα）介导的，AMPKα是胚胎发生的负调节因子。SENP 2与AMPKα相互作用并使其去SUMO化，从而促进其泛素化并降低其蛋白质稳定性。在SENP 2缺陷小鼠中，AMPKα激酶活性的抑制显著逆转了受损的肝脏再生并降低了血糖水平。我们的研究强调了肝脏SENP 2在调节肿瘤发生中的新作用，并进一步加深了我们对T2 D发病机制的理解。
Uncontrolled gluconeogenesis results in elevated hepatic glucose production in type 2 diabetes (T2D). The small ubiquitin-related modifier (SUMO)-specific protease 2 (SENP2) is known to catalyze deSUMOylation of target proteins, with broad effects on cell growth, signal transduction, and developmental processes. However, the role of SENP2 in hepatic gluconeogenesis and the occurrence of T2D remain unknown. Herein, we established SENP2 hepatic knockout mice and found that SENP2 deficiency could protect against high-fat diet–induced hyperglycemia. Pyruvate- or glucagon-induced elevation in blood glucose was attenuated by disruption of SENP2 expression, whereas overexpression of SENP2 in the liver facilitated high-fat diet–induced hyperglycemia. Using an in vitro assay, we showed that SENP2 regulated hepatic glucose production. Mechanistically, the effects of SENP2 on gluconeogenesis were found to be mediated by the cellular fuel sensor kinase, 5′-AMP-activated protein kinase alpha (AMPKα), which is a negative regulator of gluconeogenesis. SENP2 interacted with and deSUMOylated AMPKα, thereby promoting its ubiquitination and reducing its protein stability. Inhibition of AMPKα kinase activity dramatically reversed impaired hepatic gluconeogenesis and reduced blood glucose levels in SENP2-deficient mice. Our study highlights the novel role of hepatic SENP2 in regulating gluconeogenesis and furthers our understanding of the pathogenesis of T2D.
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