Stress-independent activation of XBP1s and/or ATF6 reveals three functionally diverse ER proteostasis environments.
Stress-independent activation of XBP1s and/or ATF6 reveals three functionally diverse ER proteostasis environments.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.03.024
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发表时间：
2013-04-25
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Wiseman RL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shoulders MD;Ryno LM;Genereux JC;Moresco JJ;Tu PG;Wu C;Yates JR 3rd;Su AI;Kelly JW;Wiseman RL
未折叠蛋白反应（UPR）通过激活转录因子如XBP1s和ATF6来维持内质网（ER）的蛋白稳态。这些转录因子对内质网蛋白酶抑制的功能影响仍不明确。在这里，我们描述了一种方法，可以在独立于应激的情况下，在同一细胞中实现正交的、小分子介导的ubr相关转录因子XBP1s和/或ATF6的激活。我们使用转录组学和定量蛋白质组学来评估由于XBP1s和/或ATF6转录程序而导致的内质网蛋白平衡网络重塑。此外，我们证明了通过激活xbp1和/或ATF6可获得的三种内质网蛋白稳态环境对不稳定内质网客户蛋白的折叠、运输和降解有不同的影响，而不会对内源蛋白质组产生全局影响。我们的数据揭示了XBP1s和/或ATF6转录程序如何在分子水平上重塑内质网蛋白平衡网络，并证明了通过臂选择性UPR激活，可以选择性地恢复病理不稳定蛋白的异常内质网蛋白平衡。
The unfolded protein response (UPR) maintains endoplasmic reticulum (ER) proteostasis through the activation of transcription factors such as XBP1s and ATF6. The functional consequences of these transcription factors for ER proteostasis remain poorly defined. Here, we describe methodology that enables orthogonal, small-molecule-mediated activation of the UPR-associated transcription factors XBP1s and/or ATF6 in the same cell independent of stress. We employ transcriptomics and quantitative proteomics to evaluate ER proteostasis network remodeling owing to the XBP1s and/or ATF6 transcriptional programs. Furthermore, we demonstrate that the three ER proteostasis environments accessible by activating XBP1s and/or ATF6 differentially influence the folding, trafficking, and degradation of destabilized ER client proteins without globally affecting the endogenous proteome. Our data reveal how the ER proteostasis network is remodeled by the XBP1s and/or ATF6 transcriptional programs at the molecular level and demonstrate the potential for selective restoration of aberrant ER proteostasis of pathologic, destabilized proteins through arm-selective UPR activation.
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影响因子：
1.5
作者：
Adachi, Yusuke;Yamamoto, Keisuke;Mori, Kazutoshi
通讯作者：
Mori, Kazutoshi
DOI：
10.1073/pnas.1121005109
发表时间：
2012-06-12
影响因子：
11.1
作者：
Bulawa, Christine E.;Connelly, Stephen;Labaudiniere, Richard
通讯作者：
Labaudiniere, Richard
影响因子：
4.4
作者：
Chiang, Wei-Chieh;Hiramatsu, Nobuhiko;Lin, Jonathan H.
通讯作者：
Lin, Jonathan H.
影响因子：
2.1
作者：
Hosokawa, N;Wada, I;Nagata, K
通讯作者：
Nagata, K
影响因子：
168.9
作者：
HOLMGREN, G;ERICZON, BG;PEPYS, MB
通讯作者：
PEPYS, MB