The RAG recombinase dictates functional heterogeneity and cellular fitness in natural killer cells.
The RAG recombinase dictates functional heterogeneity and cellular fitness in natural killer cells.
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DOI：
10.1016/j.cell.2014.08.026
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发表时间：
2014-09-25
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Sun JC
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Karo JM;Schatz DG;Sun JC
有颌脊椎动物中重组激活基因（RAG）的出现赋予适应性免疫细胞组装多种抗原受体基因的能力。相比之下，自然杀伤 (NK) 细胞等先天淋巴细胞被认为不需要 RAG。在这里，我们报告说，在个体发育过程中无法表达 RAG 或 RAG 核酸内切酶活性的特定 NK 细胞亚群表现出细胞固有的高反应性，但在病毒驱动的增殖后生存能力下降。这种细胞存活缺陷可能部分源于 DNA 损伤反应介质表达的减少和 DNA 断裂修复的缺陷。在 T 细胞和先天性淋巴细胞 (ILC) 中也观察到了 RAG 这种新功能的证据，揭示了 RAG 蛋白在 V(D)J 重组之外的意想不到的作用。我们认为，由 RAG 介导的 DNA 裂解事件赋予正在发育的适应性和先天淋巴细胞一种细胞“适应性”，从而在快速增殖或细胞应激期间保证它们在生命后期的持续存在。
The emergence of the recombination activating genes (RAG) in jawed vertebrates endowed adaptive immune cells with the ability to assemble a diverse set of antigen receptor genes. In contrast, innate lymphocytes such as natural killer (NK) cells are not believed to require RAG. Here, we report that select subsets of NK cells unable to express RAG or RAG endonuclease activity during ontogeny exhibit cell-intrinsic hyper-responsiveness but diminished capacity to survive following virus-driven proliferation. This deficit in cell survival may stem in part from reduced expression of DNA damage response mediators and defects in the repair of DNA breaks. Evidence for this novel function of RAG was also observed in T cells and innate lymphoid cells (ILC), revealing an unexpected role for the RAG proteins beyond V(D)J recombination. We propose that DNA cleavage events mediated by RAG endow developing adaptive and innate lymphocytes with a cellular “fitness” that safeguards their persistence later in life during episodes of rapid proliferation or cellular stress.
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