Structural insights on TRPV5 gating by endogenous modulators.
Structural insights on TRPV5 gating by endogenous modulators.
复制标题
DOI：
10.1038/s41467-018-06753-6
复制
发表时间：
2018-10-10
影响因子：
16.6
通讯作者：
Moiseenkova-Bell VY
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hughes TET;Pumroy RA;Yazici AT;Kasimova MA;Fluck EC;Huynh KW;Samanta A;Molugu SK;Zhou ZH;Carnevale V;Rohacs T;Moiseenkova-Bell VY
TRPV 5是一种参与钙重吸收的瞬时受体电位通道。在这里，我们研究了两种内源性调节剂与TRPV 5的相互作用。磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PI（4，5）P2）和钙调蛋白（CaM）已显示直接结合TRPV 5并分别激活或阻断通道。使用冷冻电子显微镜（cryo-EM），我们在二辛酰基PI（4，5）P2和CaM的存在下确定TRPV 5结构。PI（4，5）P2结构揭示了TRPV 5的N-接头、S4-S5接头和S6螺旋之间的结合位点。这些与PI（4，5）P2的相互作用诱导下门中的构象重排，打开通道。CaM结构揭示了两个TRPV 5 C-末端肽锚定单个CaM分子，并且钙抑制通过钙激活的CaM的C-叶上的Lys 116和TRPV 5细胞内门处的Trp 583之间的阳离子-π相互作用介导。总的来说，这项研究提供了对TRPV 5内源性调节的深入了解，这有可能指导药物发现。TRPV 5是肾脏特异性瞬时受体电位（TRP）通道，在钙重吸收中起重要作用。在这里，作者通过确定磷脂酰肌醇4，5-二磷酸和钙调蛋白结合的TRPV 5 cryo-EM结构，提供了对TRPV 5调节的机制见解。
TRPV5 is a transient receptor potential channel involved in calcium reabsorption. Here we investigate the interaction of two endogenous modulators with TRPV5. Both phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PI(4,5)P2) and calmodulin (CaM) have been shown to directly bind to TRPV5 and activate or inactivate the channel, respectively. Using cryo-electron microscopy (cryo-EM), we determined TRPV5 structures in the presence of dioctanoyl PI(4,5)P2 and CaM. The PI(4,5)P2 structure reveals a binding site between the N-linker, S4-S5 linker and S6 helix of TRPV5. These interactions with PI(4,5)P2 induce conformational rearrangements in the lower gate, opening the channel. The CaM structure reveals two TRPV5 C-terminal peptides anchoring a single CaM molecule and that calcium inhibition is mediated through a cation-π interaction between Lys116 on the C-lobe of calcium-activated CaM and Trp583 at the intracellular gate of TRPV5. Overall, this investigation provides insight into the endogenous modulation of TRPV5, which has the potential to guide drug discovery. TRPV5 is a kidney specific transient receptor potential (TRP) channel with an important role in calcium reabsorption. Here the authors provide mechanistic insights into TRPV5 modulation by determining the phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate and calmodulin bound TRPV5 cryo-EM structures.
登录
查看更多内容
影响因子：
48
作者：
Kucukelbir, Alp;Sigworth, Fred J.;Tagare, Hemant D.
通讯作者：
Tagare, Hemant D.
影响因子：
2.9
作者：
Kaufmann, Kristian W.;Lemmon, Gordon H.;DeLuca, Samuel L.;Sheehan, Jonathan H.;Meiler, Jens
通讯作者：
Meiler, Jens
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
5.5
作者：
Derler, Isabella;Hofbauer, Michael;Romanin, Christoph
通讯作者：
Romanin, Christoph
影响因子：
7.7
作者：
Bai, Xiao-chen;Rajendra, Eeson;Scheres, Sjors H. W.
通讯作者：
Scheres, Sjors H. W.