Post-transcriptional gene regulation by HuR promotes a more tumorigenic phenotype.
Post-transcriptional gene regulation by HuR promotes a more tumorigenic phenotype.
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DOI：
10.1038/onc.2008.215
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发表时间：
2008-10-16
期刊：
影响因子：
8
通讯作者：
Gartenhaus, R. B.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mazan-Mamczarz, K.;Hagner, P. R.;Corl, S.;Srikantan, S.;Wood, W. H.;Becker, K. G.;Gorospe, M.;Keene, J. D.;Levenson, A. S.;Gartenhaus, R. B.
在乳腺肿瘤异种移植模型中，MCT-1癌基因通过促进血管生成和抑制细胞凋亡来增加MCF7细胞的体内致瘤性。肿瘤微血管密度的增加伴随着血管生成抑制剂血小板反应蛋白-1 (TSP1) 水平的大幅降低，但这一过程的机制尚不清楚。我们表明 TSP1 表达至少部分地受转录后事件控制。使用 RNA 干扰来降低 MCF7 细胞中 RNA 结合蛋白 HuR 的表达以及 HuR 的过度表达，我们证明 HuR 在 TSP1 mRNA 的翻译中发挥着重要作用。此外，与弱致瘤性克隆相比，采用 RIP-CHIP 测定产生了 595 个转录物，这些转录物在致瘤性较高的乳腺癌克隆中与 HuR 的结合显着改变。这些 mRNA 聚集在与转化表型相关的多个途径中，例如 RAS 途径（参与有丝分裂）、PI3K 途径（逃避细胞凋亡）以及介导血管生成和细胞对缺氧反应的途径。这些发现首次证明，HuR 结合 mRNA 的整体变化与体内肿瘤模型中向更具致瘤性表型的进化有关，并强调了整体 mRNA-蛋白质相互作用对肿瘤进展的作用。
In a breast tumor xenograft model, the MCT-1 oncogene increases the in vivo tumorgenicity of MCF7 cells by promoting angiogenesis and inhibiting apoptosis. Increases in the tumor microvascular density are accompanied by a strong reduction in the levels of the angiogenesis inhibitor thrombospondin-1 (TSP1), but the mechanisms underlying this process are unknown. We show that TSP1 expression is controlled, at least in part, by post-transcriptional events. Using RNA interference to knock down the expression of the RNA binding-protein HuR in MCF7 cells as well as HuR overexpression, we demonstrate that HuR plays an important role in translation of the TSP1 mRNA. Furthermore, employing the RIP-CHIP assay yielded 595 transcripts with significantly altered binding to HuR in the more tumorigenic breast cancer clones compared with the weakly tumorigenic clones. These mRNAs clustered in several pathways implicated in the transformed phenotype, such as the RAS pathway (involved in mitogenesis), the PI3K pathway (evasion of apoptosis), and pathways mediating angiogenesis and the cellular response to hypoxia. These findings demonstrate for the first time that global changes in HuR-bound mRNAs are implicated in the evolution to a more tumorigenic phenotype in an in vivo tumor model and underscore the role of global mRNA-protein interactions towards tumor progression.
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