Structure and dynamics of the EGFR/HER2 heterodimer.
Structure and dynamics of the EGFR/HER2 heterodimer.
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EGFR/HER2 异二聚体的结构和动力学
DOI：
10.1038/s41421-023-00523-5
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发表时间：
2023-02-13
期刊：
影响因子：
33.5
通讯作者：
Zhang, Zhe
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bai, Xue;Sun, Pengyu;Wang, Xinghao;Long, Changkun;Liao, Shuyun;Dang, Song;Zhuang, Shangshang;Du, Yongtao;Zhang, Xinyi;Li, Nan;He, Kangmin;Zhang, Zhe
HER 2属于人表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族。它的过度表达或过度活化是多种类型癌症的主要原因。HER 2主要通过与其他家族成员（如EGFR）的二聚化发挥作用。然而，异二聚体组装的分子细节尚未完全理解。在这里，我们报告的EGF和epiregulin结合的EGFR/HER 2胞外域复合物的cryo-EM结构，分辨率分别为3.3 μ m和4.5 μ m。连同功能分析，我们证明，只有HER 2的二聚化臂，而不是EGFR，是必不可少的异源二聚体的形成和信号转导。此外，我们使用单分子活细胞成像分析了基因组编辑细胞中内源性EGFR和HER 2分子的差异膜动力学和瞬时相互作用。此外，我们发现与HER 2的相互作用可以使EGFR抵抗内吞作用。总之，这项工作加深了我们对EGFR/HER 2复合物独特结构特性和动力学的理解。
HER2 belongs to the human epidermal growth factor receptor tyrosine kinase family. Its overexpression or hyperactivation is a leading cause for multiple types of cancers. HER2 functions mainly through dimerization with other family members, such as EGFR. However, the molecular details for heterodimer assembly have not been completely understood. Here, we report cryo-EM structures of the EGF- and epiregulin-bound EGFR/HER2 ectodomain complexes at resolutions of 3.3 Å and 4.5 Å, respectively. Together with the functional analyses, we demonstrate that only the dimerization arm of HER2, but not that of EGFR, is essential for their heterodimer formation and signal transduction. Moreover, we analyze the differential membrane dynamics and transient interactions of endogenous EGFR and HER2 molecules in genome-edited cells using single-molecule live-cell imaging. Furthermore, we show that the interaction with HER2 could allow EGFR to resist endocytosis. Together, this work deepens our understanding of the unique structural properties and dynamics of the EGFR/HER2 complex.
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