Rapid phospho-turnover by receptor tyrosine kinases impacts downstream signaling and drug binding.
Rapid phospho-turnover by receptor tyrosine kinases impacts downstream signaling and drug binding.
复制标题
DOI：
10.1016/j.molcel.2011.07.014
复制
发表时间：
2011-09-02
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Sorger PK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kleiman LB;Maiwald T;Conzelmann H;Lauffenburger DA;Sorger PK
表皮生长因子受体（ErbB 1 -4）是调节多种细胞过程的致癌受体酪氨酸激酶（RTK）。在这项研究中，我们结合联合收割机测量和数学建模，以量化在ErbB受体在人类细胞中的磷酸营业额，并确定信号和药物结合的后果。我们发现ErbB 1上的磷酸酪氨酸残基具有几秒钟的半衰期，因此在对配体的典型的立即早期反应过程中翻转100-1000次。还观察到EGF激活的ErbB 2和ErbB 3、不相关的RTK以及多种细胞内衔接蛋白和信号激酶的快速磷酸化周转。因此，在活性受体的胞质尾部上形成的复合物和它们控制的下游信号传导激酶是高度动态的，并被有效的磷酸酶拮抗。我们开发了一种抗ErbB 1药物与受体结合的动力学方案，并表明快速的磷酸化周转显着影响其作用机制。
Epidermal growth factor receptors (ErbB1–4) are oncogenic receptor tyrosine kinases (RTKs) that regulate diverse cellular processes. In this study, we combine measurement and mathematical modeling to quantify phospho-turnover at ErbB receptors in human cells and to determine the consequences for signaling and drug binding. We find that phosphotyrosine residues on ErbB1 have half-lives of a few seconds and therefore turn over 100–1000 times in the course of a typical immediate-early response to ligand. Rapid phospho-turnover is also observed for EGF-activated ErbB2 and ErbB3, unrelated RTKs, and multiple intracellular adaptor proteins and signaling kinases. Thus, the complexes formed on the cytoplasmic tail of active receptors and the downstream signaling kinases they control are highly dynamic and antagonized by potent phosphatases. We develop a kinetic scheme for binding of anti-ErbB1 drugs to receptors and show that rapid phospho-turnover significantly impacts their mechanisms of action.
登录
查看更多内容
影响因子：
16
作者：
Heinrich, R;Neel, BG;Rapoport, TA
通讯作者：
Rapoport, TA
DOI：
10.1073/pnas.89.8.3338
发表时间：
1992-04-15
影响因子：
11.1
作者：
NORTHRUP, SH;ERICKSON, HP
通讯作者：
ERICKSON, HP
影响因子：
45.3
作者：
Baselga, J;Rischin, D;Albanell, J
通讯作者：
Albanell, J
影响因子：
--
作者：
Kaushansky, Alexis;Gordus, Andrew;MacBeath, Gavin
通讯作者：
MacBeath, Gavin
影响因子：
11.2
作者：
Hirsch, DS;Shen, Y;Wu, WJ
通讯作者：
Wu, WJ