A chemokine regulatory loop induces cholesterol synthesis in lung-colonizing triple-negative breast cancer cells to fuel metastatic growth.
A chemokine regulatory loop induces cholesterol synthesis in lung-colonizing triple-negative breast cancer cells to fuel metastatic growth.
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DOI：
10.1016/j.ymthe.2021.07.003
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发表时间：
2022-02-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Cui X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Han B;Alonso-Valenteen F;Wang Z;Deng N;Lee TY;Gao B;Zhang Y;Xu Y;Zhang X;Billet S;Fan X;Shiao S;Bhowmick N;Medina-Kauwe L;Giuliano A;Cui X
三阴性乳腺癌（TNBC）具有器官特异性转移的高倾向。然而，其潜在机制尚不清楚。在这里，我们表明，原发性TNBC肿瘤衍生的C-X-C基序趋化因子1/2/8（CXCL 1/2/8）刺激肺驻留成纤维细胞产生C-C基序趋化因子2/7（CCL 2/7），这反过来又激活肺定殖TNBC细胞中的胆固醇合成并诱导肺转移部位的血管生成。通过肺部给予携带辛伐他汀的HER 3靶向纳米颗粒抑制肺定殖乳腺肿瘤细胞中的胆固醇合成减少了同基因TNBC小鼠模型中的血管生成和肺转移的生长。我们的研究结果揭示了胆固醇合成途径的一种新的趋化因子调节机制，以及转移位点特异性胆固醇合成在TNBC转移的肺向性中的关键作用。该研究对尚未解决的流行病学观察结果具有影响，即使用降胆固醇药物对乳腺癌发病率没有影响，但可以意外地降低乳腺癌死亡率，这表明干预肺转移中的胆固醇合成是改善TNBC患者生存率的有效治疗方法。Han等人发现了在肺部定植的三阴性乳腺癌（TNBC）细胞中的局部胆固醇合成激活。他们提供了证据，表明阻断转移部位TNBC细胞中的胆固醇合成是治疗或预防TNBC远处复发的潜在治疗方法。
Triple-negative breast cancer (TNBC) has a high propensity for organ-specific metastasis. However, the underlying mechanisms are not well understood. Here we show that the primary TNBC tumor-derived C-X-C motif chemokines 1/2/8 (CXCL1/2/8) stimulate lung-resident fibroblasts to produce the C-C motif chemokines 2/7 (CCL2/7), which, in turn, activate cholesterol synthesis in lung-colonizing TNBC cells and induce angiogenesis at lung metastatic sites. Inhibiting cholesterol synthesis in lung-colonizing breast tumor cells by pulmonary administration of simvastatin-carrying HER3-targeting nanoparticles reduces angiogenesis and growth of lung metastases in a syngeneic TNBC mouse model. Our findings reveal a novel, chemokine-regulated mechanism for the cholesterol synthesis pathway and a critical role of metastatic site-specific cholesterol synthesis in the pulmonary tropism of TNBC metastasis. The study has implications for the unresolved epidemiological observation that use of cholesterol-lowering drugs has no effect on breast cancer incidence but can unexpectedly reduce breast cancer mortality, suggesting interventions of cholesterol synthesis in lung metastases as an effective treatment to improve survival in individuals with TNBC. Han et al. discovered local cholesterol synthesis activation in lung-colonizing triple-negative breast cancer (TNBC) cells. They provide evidence that blockade of cholesterol synthesis in TNBC cells at metastatic sites is a potential therapeutic approach for treatment or prevention of distant recurrence in TNBC.
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影响因子：
64.5
作者：
Acharyya S;Oskarsson T;Vanharanta S;Malladi S;Kim J;Morris PG;Manova-Todorova K;Leversha M;Hogg N;Seshan VE;Norton L;Brogi E;Massagué J
通讯作者：
Massagué J
影响因子：
11.5
作者：
Hoeflich, Klaus P.;O'Brien, Carol;Lackner, Mark R.
通讯作者：
Lackner, Mark R.
影响因子：
5.8
作者：
Benito, M;Parker, J;Marron, JS
通讯作者：
Marron, JS
DOI：
10.1152/ajpendo.00347.2013
发表时间：
2014-01-01
影响因子：
5.1
作者：
Burke, Susan J.;Lu, Danhong;Collier, J. Jason
通讯作者：
Collier, J. Jason
影响因子：
3.8
作者：
Harrell, J. Chuck;Prat, Aleix;Perou, Charles M.
通讯作者：
Perou, Charles M.