Quantitative NMR Study of Insulin-Degrading Enzyme Using Amyloid-β and HIV-1 p6 Elucidates Its Chaperone Activity.
Quantitative NMR Study of Insulin-Degrading Enzyme Using Amyloid-β and HIV-1 p6 Elucidates Its Chaperone Activity.
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DOI：
10.1021/acs.biochem.1c00342
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发表时间：
2021-08-24
期刊：
影响因子：
2.9
通讯作者：
Deshmukh L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ramaraju B;Nelson SL;Zheng W;Ghirlando R;Deshmukh L
胰岛素降解酶（IDE）水解单体多肽，包括淀粉样蛋白-β（Aβ）和HIV-1 p6。它还作为非蛋白水解伴侣蛋白，以防止Aβ聚合。在这里，我们比较了Aβ和非淀粉样蛋白p6与IDE的相互作用。虽然两者表现出相似的蛋白水解率，结合动力学的非活性IDE，其特征在于使用基于弛豫的NMR显着不同。IDE和Aβ形成了一个稀疏的复合物，其寿命为毫秒，其中Aβ的一个短的疏水切割片段锚定在IDE上。引人注目的是，由于Aβ和IDE之间的多个分子间接触，第二个更稳定的复合物明显具有亚秒的寿命。通过选择性地隔离这种非生产性复合物中的Aβ，IDE可能会增加原纤维化所需的临界浓度。相反，IDE和p6形成了一个短暂的，亚毫秒的复合物，涉及一个单一的锚定p6基序。因此，分子间相互作用的调节允许IDE区分非淀粉样蛋白生成底物和淀粉样蛋白生成底物。
Insulin degrading enzyme (IDE) hydrolyzes monomeric polypeptides, including amyloid-β (Aβ) and HIV-1 p6. It also acts as a non-proteolytic chaperone to prevent Aβ polymerization. Here we compare interactions of Aβ and nonamyloidogenic p6 with IDE. Although both exhibited similar proteolysis rates, the binding kinetics to an inactive IDE characterized using relaxation-based NMR were remarkably different. IDE and Aβ formed a sparsely populated complex with a lifetime of milliseconds in which a short hydrophobic cleavage segment of Aβ was anchored to IDE. Strikingly, a second and more stable complex was significantly populated with a sub-second lifetime owing to multiple intermolecular contacts between Aβ and IDE. By selectively sequestering Aβ in this non-productive complex, IDE likely increases the critical concentration required for fibrilization. In contrast, IDE and p6 formed a transient, sub-millisecond complex involving a single anchoring p6 motif. Modulation of intermolecular interactions, thus, allows IDE to differentiate between non- and amyloidogenic substrates.
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影响因子：
4.8
作者：
Llovera, Ramiro E.;de Tullio, Matias;Castano, Eduardo M.
通讯作者：
Castano, Eduardo M.
影响因子：
4.8
作者：
Tundo, Grazia Raffaella;Sbardella, Diego;Marini, Stefano
通讯作者：
Marini, Stefano
影响因子：
2.3
作者：
de Tullio, Matias B.;Morelli, Laura;Castano, Eduardo M.
通讯作者：
Castano, Eduardo M.
DOI：
10.1073/pnas.1304575110
发表时间：
2013-08-20
影响因子：
11.1
作者：
McCord, Lauren A.;Liang, Wenguang G.;Tang, Wei-Jen
通讯作者：
Tang, Wei-Jen
DOI：
10.1073/pnas.1817477115
发表时间：
2018-12-18
影响因子：
11.1
作者：
Walti, Marielle A.;Steiner, Joseph;Clore, G. Marius
通讯作者：
Clore, G. Marius