A dynamical framework for complex fractional killing.
A dynamical framework for complex fractional killing.
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DOI：
10.1038/s41598-017-07422-2
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发表时间：
2017-08-14
影响因子：
4.6
通讯作者：
Zhang T
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ballweg R;Paek AL;Zhang T
当化疗药物应用于具有相同或相似基因型的肿瘤细胞时，一些细胞被杀死，而另一些细胞存活。这种部分杀伤有助于癌症的耐药性。通过一个不连贯的前馈回路，化疗药物不仅激活p53以诱导细胞死亡，而且还促进抑制细胞死亡的凋亡抑制剂的表达。因此，其中p53被早期激活的细胞经历凋亡，而其中p53被晚期激活的细胞存活。不连贯的前馈回路和p53激活时机的重要作用使得分数杀伤成为一个复杂的动力学挑战，这很难仅凭直觉理解。为了更好地理解这一过程，我们构建了一个代表性的模型，将细胞凋亡的控制与相关的信号通路相结合。在对模型进行训练以重新捕获所观察到的分数杀伤特性之后，使用非线性动力学工具对其进行分析。该分析提出了一个简单的动力学框架，分数杀伤，预测细胞命运可以改变三种可能的方式：改变分叉几何形状，改变细胞轨迹，或两者兼而有之。这些预测的类别可以解释现有的策略，以打击分数杀死和促进新的策略的设计。
When chemotherapy drugs are applied to tumor cells with the same or similar genotypes, some cells are killed, while others survive. This fractional killing contributes to drug resistance in cancer. Through an incoherent feedforward loop, chemotherapy drugs not only activate p53 to induce cell death, but also promote the expression of apoptosis inhibitors which inhibit cell death. Consequently, cells in which p53 is activated early undergo apoptosis while cells in which p53 is activated late survive. The incoherent feedforward loop and the essential role of p53 activation timing makes fractional killing a complex dynamical challenge, which is hard to understand with intuition alone. To better understand this process, we have constructed a representative model by integrating the control of apoptosis with the relevant signaling pathways. After the model was trained to recapture the observed properties of fractional killing, it was analyzed with nonlinear dynamical tools. The analysis suggested a simple dynamical framework for fractional killing, which predicts that cell fate can be altered in three possible ways: alteration of bifurcation geometry, alteration of cell trajectories, or both. These predicted categories can explain existing strategies known to combat fractional killing and facilitate the design of novel strategies.
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对 TRAIL 诱导的细胞凋亡中细胞间变异的动态建模解释了部分杀伤并预测了可逆耐药性。
影响因子：
4.3
作者：
Bertaux F;Stoma S;Drasdo D;Batt G
通讯作者：
Batt G
影响因子：
9.8
作者：
Albeck JG;Burke JM;Spencer SL;Lauffenburger DA;Sorger PK
通讯作者：
Sorger PK
影响因子：
3.3
作者：
Flusberg DA;Roux J;Spencer SL;Sorger PK
通讯作者：
Sorger PK
影响因子：
46.9
作者：
Fussenegger, M;Bailey, JE;Varner, J
通讯作者：
Varner, J
DOI：
10.1038/nrc2604
发表时间：
2009-05
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
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