Co-occurring gain-of-function mutations in HER2 and HER3 modulate HER2/HER3 activation, oncogenesis, and HER2 inhibitor sensitivity.
Co-occurring gain-of-function mutations in HER2 and HER3 modulate HER2/HER3 activation, oncogenesis, and HER2 inhibitor sensitivity.
复制标题
HER2和HER3中共同存在的功能获得突变调节HER2/HER3的激活、肿瘤发生和HER2抑制剂的敏感性。
DOI：
10.1016/j.ccell.2021.06.001
复制
发表时间：
2021-08-09
期刊：
影响因子：
50.3
通讯作者：
Arteaga CL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hanker AB;Brown BP;Meiler J;Marín A;Jayanthan HS;Ye D;Lin CC;Akamatsu H;Lee KM;Chatterjee S;Sudhan DR;Servetto A;Brewer MR;Koch JP;Sheehan JH;He J;Lalani AS;Arteaga CL
HER2 (ERBB2) 的激活突变会驱动一部分乳腺癌和其他癌症的生长，并且往往与 HER3 (ERBB3) 错义突变同时发生。 HER2 酪氨酸激酶抑制剂 neratinib 已显示出针对 HER2 突变肿瘤的临床活性。为了表征 HER3 突变在 HER2 突变肿瘤中的作用，我们将计算结构模型与生化和细胞生物学分析相结合。计算模型预测，频繁的 HER3E928G 激酶结构域突变会增强 HER2/HER3 的亲和力，并减少 HER2 与其抑制剂 neratinib 的结合。突变型 HER2/HER3 的共表达增强了 HER2/HER3 免疫共沉淀以及 HER2/HER3 和 PI3K/AKT 的配体独立激活，从而增强了生长、侵袭性和对 HER2 靶向治疗的耐药性，而这种情况可以通过与 PI3Kα 抑制剂联合治疗来逆转。我们的结果为同时发生的 HER2/HER3 突变的进化选择提供了机制原理，并且最近的临床观察发现 HER3 突变与 HER2 突变癌症中来那替尼的不良反应相关。汉克和布朗等人。证明同时发生的 HER2 和 HER3 突变协同激活肿瘤细胞中的 HER2/HER3 和 PI3K 信号传导，导致生长、侵袭和对 HER2 抑制剂的耐药性增强。 HER2/HER3 双突变肿瘤模型对 HER2 TKI 和 PI3Kα 抑制剂的组合敏感。
Activating mutations in HER2 (ERBB2) drive the growth of a subset of breast and other cancers and tend to co-occur with HER3 (ERBB3) missense mutations. The HER2 tyrosine kinase inhibitor neratinib has shown clinical activity against HER2-mutant tumors. To characterize the role of HER3 mutations in HER2-mutant tumors, we integrate computational structural modeling with biochemical and cell biological analyses. Computational modeling predicts that the frequent HER3E928G kinase domain mutation enhances the affinity of HER2/HER3 and reduces binding of HER2 to its inhibitor neratinib. Co-expression of mutant HER2/HER3 enhances HER2/HER3 co-immunoprecipitation and ligand-independent activation of HER2/HER3 and PI3K/AKT, resulting in enhanced growth, invasiveness, and resistance to HER2-targeted therapies, which can be reversed by combined treatment with PI3Kα inhibitors. Our results provide a mechanistic rationale for the evolutionary selection of co-occurring HER2/HER3 mutations and the recent clinical observations that HER3 mutations are associated with a poor response to neratinib in HER2-mutant cancers. Hanker and Brown et al. demonstrate that co-occurring HER2 and HER3 mutations cooperatively activate HER2/HER3 and PI3K signaling in tumor cells, leading to enhanced growth, invasion, and resistance to HER2 inhibitors. HER2/HER3 double-mutant tumor models are sensitive to the combination of a HER2 TKI and a PI3Kα inhibitor.
登录
查看更多内容
影响因子：
3.7
作者：
DeLuca S;Khar K;Meiler J
通讯作者：
Meiler J
影响因子：
4.8
作者：
Debnath, J;Muthuswamy, SK;Brugge, JS
通讯作者：
Brugge, JS
影响因子：
50.3
作者：
Agus, DB;Akita, RW;Sliwkowski, MX
通讯作者：
Sliwkowski, MX
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-18-1544
发表时间：
2019-01-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Croessmann S;Formisano L;Kinch LN;Gonzalez-Ericsson PI;Sudhan DR;Nagy RJ;Mathew A;Bernicker EH;Cristofanilli M;He J;Cutler RE Jr;Lalani AS;Miller VA;Lanman RB;Grishin NV;Arteaga CL
通讯作者：
Arteaga CL
影响因子：
28.2
作者：
Bose R;Kavuri SM;Searleman AC;Shen W;Shen D;Koboldt DC;Monsey J;Goel N;Aronson AB;Li S;Ma CX;Ding L;Mardis ER;Ellis MJ
通讯作者：
Ellis MJ