Innate IFN-γ is essential for programmed death ligand-1-mediated T cell stimulation following Listeria monocytogenes infection.
Innate IFN-γ is essential for programmed death ligand-1-mediated T cell stimulation following Listeria monocytogenes infection.
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DOI：
10.4049/jimmunol.1103227
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发表时间：
2012-07-15
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Way SS
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Rowe JH;Ertelt JM;Way SS
虽然程序性死亡配体 (PDL)-1 的最佳特征是在持续病毒感染期间维持 T 细胞耗竭，但在细胞内细菌病原体感染后也会刺激保护性 T 细胞的扩增。因此，随着基于操纵 PDL-1 的免疫调节疗法的开发，建立控制 PDL-1 是否刺激免疫抑制或激活的分子信号非常重要。在此，证明了在细胞内细菌单核细胞增生李斯特氏菌 (Lm) 感染之前启动 PDL-1 阻断以减少病原体特异性 T 细胞扩增的必要性。反过来，使用特定细胞因子或细胞因子受体有针对性缺陷的小鼠研究了 Lm 感染后早期触发的促炎细胞因子在控制 PDL-1 介导的 T 细胞刺激中的作用。这些实验说明了 IL-12 或 I 型 IFN 在 PDL-1 介导的病原体特异性 CD8+ T 细胞扩增中的重要作用。出乎意料的是，IL-12 和 I 型 IFN 对病原体特异性 CD8+ 细胞的直接刺激对于 PDL-1 介导的扩增都不是必需的。相反，IL-12 和 I 型 IFN 受体联合缺陷的小鼠早期缺乏先天性 IFN-γ 产生，抵消了 PDL-1 阻断的影响。反过来，使用中和抗体或在 IFN-γ 受体有针对性缺陷的小鼠中消除 IFN-γ，均消除了 PDL-1 介导的对病原体特异性 T 细胞扩增的刺激影响。因此，先天 IFN-γ 对于 PDL-1 介导的 T 细胞刺激至关重要。
Although best characterized for sustaining T cell exhaustion during persistent viral infection, Programmed death ligand (PDL)-1 also stimulates the expansion of protective T cells after infection with intracellular bacterial pathogens. Therefore, establishing the molecular signals that control whether PDL-1 stimulates immune suppression or activation is important as immune modulation therapies based on manipulating PDL-1 are being developed. Herein, the requirement for PDL-1 blockade initiated before infection with the intracellular bacterium Listeria monocytogenes (Lm) in reducing pathogen-specific T cell expansion is demonstrated. In turn, the role of proinflammatory cytokines triggered early after Lm infection in controlling PDL-1-mediated T cell stimulation was investigated using mice with targeted defects in specific cytokines or cytokine receptors. These experiments illustrate an essential role for IL-12 or type I IFNs in PDL-1-mediated expansion of pathogen-specific CD8+ T cells. Unexpectedly, direct stimulation by neither IL-12 nor type I IFNs on pathogen-specific CD8+ cells was essential for PDL-1-mediated expansion. Instead, the absence of early innate IFN-γ production in mice with combined defects in both IL-12 and type I IFN receptor negated the impacts of PDL-1 blockade. In turn, IFN-γ ablation using neutralizing antibodies or in mice with targeted defects in IFN-γ receptor each eliminated the PDL-1-mediated stimulatory impacts on pathogen-specific T cell expansion. Thus, innate IFN-γ is essential for PDL-1-mediated T cell stimulation.
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