Extracellular loops 2 and 3 of the calcitonin receptor selectively modify agonist binding and efficacy.
Extracellular loops 2 and 3 of the calcitonin receptor selectively modify agonist binding and efficacy.
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DOI：
10.1016/j.bcp.2018.02.005
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发表时间：
2018-04
影响因子：
5.8
通讯作者：
Wootten D
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dal Maso E;Zhu Y;Pham V;Reynolds CA;Deganutti G;Hick CA;Yang D;Christopoulos A;Hay DL;Wang MW;Sexton PM;Furness SGB;Wootten D
B类肽激素GPCR是治疗主要慢性疾病的靶标。这些受体的肽配体显示偏向激动作用，这可能提供未来的治疗优势。降钙素（CT）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的最新活性结构揭示了肽与细胞外环（ECL）2和3的不同接合，GLP-1 R的诱变涉及受体活化动力学中的这些环。在当前的研究中，我们突变了人CT受体（CTR）的ECL 2和3，以询问受体表达、肽亲和力和功效。将这些数据与CTR和GLP-1 R活性结构的见解相结合，揭示了CTR和GLP-1 R之间肽结合和受体活化机制的显著多样性。虽然CTR ECL 2在与Gs/cAMP信号传导相关的构象传播中发挥关键作用，但其机制与GLP-1 R ECL 2不同。此外，ECL 3是不同的配体和途径特异性作用的热点，这对B类GPCR的偏向性激动剂的未来设计具有影响。
Class B peptide hormone GPCRs are targets for the treatment of major chronic disease. Peptide ligands of these receptors display biased agonism and this may provide future therapeutic advantage. Recent active structures of the calcitonin (CT) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptors reveal distinct engagement of peptides with extracellular loops (ECLs) 2 and 3, and mutagenesis of the GLP-1R has implicated these loops in dynamics of receptor activation. In the current study, we have mutated ECLs 2 and 3 of the human CT receptor (CTR), to interrogate receptor expression, peptide affinity and efficacy. Integration of these data with insights from the CTR and GLP-1R active structures, revealed marked diversity in mechanisms of peptide engagement and receptor activation between the CTR and GLP-1R. While the CTR ECL2 played a key role in conformational propagation linked to Gs/cAMP signalling this was mechanistically distinct from that of GLP-1R ECL2. Moreover, ECL3 was a hotspot for distinct ligand- and pathway-specific effects, and this has implications for the future design of biased agonists of class B GPCRs.
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影响因子：
4.4
作者：
ESSMANN, U;PERERA, L;PEDERSEN, LG
通讯作者：
PEDERSEN, LG
影响因子：
2.9
作者：
Harikumar, Kaleeckal G.;Simms, John;Christopoulos, George;Sexton, Patrick M.;Miller, Laurence J.
通讯作者：
Miller, Laurence J.
影响因子：
4.8
作者：
Dong，Maoqing;Lam，Polo C. -H.;Miller，Laurence J.
通讯作者：
Miller，Laurence J.
DOI：
10.1016/s0006-291x(88)80700-9
发表时间：
1988-04-15
影响因子：
3.1
作者：
EPAND, RM;EPAND, RF;ORLOWSKI, RC
通讯作者：
ORLOWSKI, RC
影响因子：
16
作者：
Booe JM;Walker CS;Barwell J;Kuteyi G;Simms J;Jamaluddin MA;Warner ML;Bill RM;Harris PW;Brimble MA;Poyner DR;Hay DL;Pioszak AA
通讯作者：
Pioszak AA