Circadian regulator CLOCK promotes tumor angiogenesis in glioblastoma.
Circadian regulator CLOCK promotes tumor angiogenesis in glioblastoma.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2023.112127
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发表时间：
2023-02-28
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统最具侵袭性的肿瘤之一。我们以前发现，神经胶质瘤干细胞（GSC）的昼夜节律调节影响GBM的免疫抑制和GSC的维持在旁分泌和自分泌的方式标志。在这里，我们扩展了参与血管生成的机制，另一个关键的GBM标志，作为CLOCK在GBM中促肿瘤作用的潜在基础。从机制上讲，CLOCK指导的嗅觉介导蛋白样3（OLFML 3）表达导致低氧诱导因子1-α（HIF 1 α）介导的骨膜蛋白（POSTIN）转录上调。因此，分泌的POR 4通过激活内皮细胞中的TANK结合激酶1（TBK 1）信号传导促进肿瘤血管生成。在GBM小鼠和患者来源的异种移植物模型中，阻断CLOCK指导的POSTN-TBK 1轴可抑制肿瘤进展和血管生成。因此，CLOCK-POCKS-TBK 1电路协调关键的肿瘤-内皮细胞相互作用，并代表GBM的可行治疗靶点。Pang等人表明，昼夜节律调节因子CLOCK通过调节OLFML 3-HIF 1 α-POSTN-TBK 1回路促进胶质母细胞瘤（GBM）中的肿瘤血管生成。在GBM小鼠和PDX模型中，通过消耗POR 4和TBK 1破坏肿瘤-内皮细胞相互作用抑制血管生成和肿瘤生长。
Glioblastoma (GBM) is one of the most aggressive tumors in the adult central nervous system. We previously revealed that circadian regulation of glioma stem cells (GSCs) affects GBM hallmarks of immunosuppression and GSC maintenance in a paracrine and autocrine manner. Here, we expand the mechanism involved in angiogenesis, another critical GBM hallmark, as a potential basis underlying CLOCK’s pro-tumor effect in GBM. Mechanistically, CLOCK-directed olfactomedin like 3 (OLFML3) expression results in hypoxia-inducible factor 1-alpha (HIF1α)-mediated transcriptional upregulation of periostin (POSTN). As a result, secreted POSTN promotes tumor angiogenesis via activation of the TANK-binding kinase 1 (TBK1) signaling in endothelial cells. In GBM mouse and patient-derived xenograft models, blockade of the CLOCK-directed POSTN-TBK1 axis inhibits tumor progression and angiogenesis. Thus, the CLOCK-POSTN-TBK1 circuit coordinates a key tumor-endothelial cell interaction and represents an actionable therapeutic target for GBM. Pang et al. show that circadian regulator CLOCK promotes tumor angiogenesis in glioblastoma (GBM) through regulation of the OLFML3-HIF1α-POSTN-TBK1 circuit. Disrupting the tumor-endothelial cell interaction by depletion of POSTN and TBK1 inhibits angiogenesis and tumor growth in GBM mouse and PDX models.
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影响因子：
8
作者：
Bonavia, R.;Inda, M. M.;Vandenberg, S.;Cheng, S-Y;Nagane, M.;Hadwiger, P.;Tan, P.;Sah, D. W. Y.;Cavenee, W. K.;Furnari, F. B.
通讯作者：
Furnari, F. B.
癌症发展和治疗中的生物钟。
DOI：
10.1016/b978-0-12-396971-2.00009-9
发表时间：
2013
影响因子：
--
作者：
Fu, Loning;Kettner, Nicole M.
通讯作者：
Kettner, Nicole M.
影响因子：
16.6
作者：
Abdelfattah N;Kumar P;Wang C;Leu JS;Flynn WF;Gao R;Baskin DS;Pichumani K;Ijare OB;Wood SL;Powell SZ;Haviland DL;Parker Kerrigan BC;Lang FF;Prabhu SS;Huntoon KM;Jiang W;Kim BYS;George J;Yun K
通讯作者：
Yun K
影响因子：
4.8
作者：
Clark, Kristopher;Plater, Lorna;Cohen, Philip
通讯作者：
Cohen, Philip
影响因子：
78.8
作者：
Cao, Yihai
通讯作者：
Cao, Yihai