Apaf1 plays a negative regulatory role in T cell responses by suppressing activation of antigen-stimulated T cells.
Apaf1 plays a negative regulatory role in T cell responses by suppressing activation of antigen-stimulated T cells.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0195119
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发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Yoshida H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tong H;Miyake Y;Mi-Ichi F;Iwakura Y;Hara H;Yoshida H
Apaf1 是凋亡体的重要组成部分，可启动线粒体损伤下游的凋亡。尽管Apaf1在胚胎发育中的重要性已被证明，但Apaf1在免疫反应，特别是T细胞反应中的作用尚未阐明。我们生成了 T 细胞特异性 Apaf1 缺陷小鼠（Lck-Cre-Apaf1f/f 小鼠）并检查了抗原特异性迟发型超敏反应 (DTH)。与 Apaf1 充足的对照小鼠相比，Lck-Cre-Apaf1f/f 小鼠表现出 DTH 反应加剧。在 Lck-Cre-Apaf1f/f 小鼠中，抗原特异性 T 细胞比对照 T 细胞增殖更多，并产生更多炎症细胞因子。来自抗原免疫小鼠的 Apaf1 缺陷 T 细胞在体外再刺激时表现出更高百分比的激活表型。与对照细胞相比，来自幼稚（未免疫）小鼠的 Apaf1 缺陷 T 细胞也表现出更高的增殖活性和细胞因子产生。然而，T 细胞中 Apaf1 缺陷的影响并不能通过泛 caspase 抑制剂恢复，这表明 Apaf1 在 T 细胞反应中的作用是不依赖 caspase 的/非凋亡的。这些数据共同证明 Apaf1 是 T 细胞反应的负调节因子，并表明 Apaf1 是免疫抑制药物发现的潜在靶点。
Apaf1 is a critical component of the apoptosome and initiates apoptosis downstream mitochondrial damages. Although the importance of Apaf1 in embryonic development was shown, the role of Apaf1 in immune responses, especially T cell responses, has yet to be elucidated. We generated T cell-specific Apaf1-deficient mice (Lck-Cre-Apaf1f/f mice) and examined the antigen-specific delayed-type hypersensitivity (DTH). Lck-Cre-Apaf1f/f mice exhibited exacerbation of DTH responses as compared with Apaf1-sufficient control mice. In Lck-Cre-Apaf1f/f mice, antigen-specific T cells proliferated more, and produced more inflammatory cytokines than control T cells. Apaf1-deficient T cells from antigen-immunized mice showed higher percentages of activation phenotypes upon restimulation in vitro. Apaf1-deficient T cells from naive (non-immunized) mice also showed higher proliferation activity and cytokine production over control cells. The impact of Apaf1-deficiency in T cells, however, was not restored by a pan-caspase inhibitor, suggesting that the role of Apaf1 in T cell responses was caspase-independent/non-apoptotic. These data collectively demonstrated that Apaf1 is a negative regulator of T cell responses and implicated Apaf1 as a potential target for immunosuppressive drug discovery.
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