N4-(dialkylamino)methylene derivatives of 2'-deoxycytidine and arabinocytidine: physicochemical studies for potential prodrug applications.
N4-(dialkylamino)methylene derivatives of 2'-deoxycytidine and arabinocytidine: physicochemical studies for potential prodrug applications.
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2-脱氧胞苷和阿拉伯胞苷的 N4-（二烷基氨基）亚甲基衍生物：潜在前药应用的物理化学研究。
DOI：
10.1002/jps.2600830428
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发表时间：
1994
影响因子：
3.8
通讯作者：
Kalman,TI
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kerr,SG;Kalman,TI
报道了一系列2′-脱氧胞苷（dCyd，1）和阿拉伯胞苷（ara-C，2）的N-（N，N-二烷基）甲脒衍生物的合成和理化性质。甲脒衍生物的亲脂性与母体核苷相比增加了1.26至145倍。在pH 7.4和37 °C下，衍生物在水溶液中的相应半衰期为3.7至52小时。在两个系列（3和4）中对水解最稳定的类似物是二异丙基衍生物（3d和4d）。在2′-和3′-位置上的糖OH基团对相应分配系数的取代效应分别给出了-0.16和-0.55的π值。这些值比通常与脂族羟基取代基相关的值显著更正，表明核苷的糖OH基团与水相缔合的趋势降低。茶-C衍生物（4）对小鼠淋巴细胞白血病L1210细胞的体外生长抑制活性表明前药容易转化为药物。结果证实了我们以前的研究结果的多功能性的甲脒修饰的核苷轴承环外氨基。这些数据有助于优化亲脂性和水解稳定性，从而有助于甲脒型前药衍生物的设计和进一步开发。
The synthesis and physicochemical parameters of a series ofN4-(N,N-dialkyl)formamidine derivatives of 2′-deoxycytidine (dCyd,1) and arabinocytidine (ara-C,2), as prodrug prototypes, are described. The lipophilicity of the formamidine derivatives compared to that of the parent nucleosides increased 1.26- to 145-fold. The corresponding half-lives of the derivatives in aqueous solution at pH 7.4 and 37 °C ranged from 3.7 to 52 h. The analogues most stable to hydrolysis in both series (3and4) were the diisopropyl derivatives (3dand4d). The substitution effects of the sugar OH groups at the 2′- and 3′-positions on the corresponding partition coefficients gaveπ-values of − 0.16 and − 0.55, respectively. These values are significantly more positive than those generally associated with aliphatic hydroxy substituents indicating that sugar OH groups of nucleosides have a decreased tendency to associate with the aqueous phase. Thein vitrogrowth inhibitory activities of theara-C derivatives (4) against murine lymphocytic leukemia L1210 cells indicate that prodrug to drug conversion readily occurs. The results confirm our previous findings about the versatility of the formamidine modification of nucleosides bearing exocyclic amino groups. The data facilitate optimization of lipophilicities and hydrolytic stabilities and thus contribute to the design and further development of the formamidine type of prodrug derivatives.
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DOI：
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