Design of isoform-selective phospholipase D inhibitors that modulate cancer cell invasiveness.
Design of isoform-selective phospholipase D inhibitors that modulate cancer cell invasiveness.
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DOI：
10.1038/nchembio.140
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发表时间：
2009-02
影响因子：
14.8
通讯作者：
Brown, H. Alex
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Scott, Sarah A.;Selvy, Paige E.;Buck, Jason R.;Cho, Hyekyung P.;Criswell, Tracy L.;Thomas, Ashley L.;Armstrong, Michelle D.;Arteaga, Carlos L.;Lindsley, Craig W.;Brown, H. Alex
磷脂酶D(PLD)是产生脂质第二信使磷脂酸的重要酶。磷脂酸参与G蛋白偶联受体和受体酪氨酸激酶信号转导网络。由于缺乏有效的、具有异构体选择性的抑制剂，在确定PLD的细胞角色方面进展有限。我们使用了一种面向多样性的合成方法，并开发了一个具有相当大药理学特征的PLD抑制剂文库。在这里，我们报告了对该文库的严格评估，该文库包含高效力的抑制剂，包括第一个具有异构体选择性的PLD抑制剂。该系列的特定成员在体外和细胞内抑制异构体，具有100倍的选择性。在转移性乳腺癌模型中，一组抑制剂被证明可以阻断侵袭性。这些发现证明了以多样性为导向的合成与生化分析和细胞反应的质谱脂分布相结合的力量，以开发出第一个具有异构体选择性的PLD抑制剂--一类新的抗肿瘤药物。
Phospholipase D (PLD) is an essential enzyme responsible for the production of the lipid second messenger phosphatidic acid. Phosphatidic acid participates in both G protein-coupled receptor and receptor tyrosine kinase signal transduction networks. The lack of potent and isoform-selective inhibitors has limited progress in defining the cellular roles of PLD. We used a diversity-oriented synthetic approach and developed a library of PLD inhibitors with considerable pharmacological characterization. Here we report the rigorous evaluation of that library, which contains highly potent inhibitors, including the first isoform-selective PLD inhibitors. Specific members of this series inhibit isoforms with > 100-fold selectivity both in vitro and in cells. A subset of inhibitors was shown to block invasiveness in metastatic breast cancer models. These findings demonstrate the power of diversity-oriented synthesis combined with biochemical assays and mass spectrometric lipid profiling of cellular responses to develop the first isoform-selective PLD inhibitors—a new class of antimetastatic agents.
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影响因子：
3.3
作者：
Puar, MS;Barrabee, E;Patel, M
通讯作者：
Patel, M
DOI：
10.1158/1078-0432.ccr-08-0102
发表时间：
2008-07-01
期刊：
Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
影响因子：
--
作者：
Garcia A;Zheng Y;Zhao C;Toschi A;Fan J;Shraibman N;Brown HA;Bar-Sagi D;Foster DA;Arbiser JL
通讯作者：
Arbiser JL
影响因子：
56.9
作者：
Fang, YM;Vilella-Bach, M;Chen, J
通讯作者：
Chen, J
影响因子：
2.7
作者：
Monovich, Lauren;Mugrage, Benjamin;Steed, Paul
通讯作者：
Steed, Paul
影响因子：
7.3
作者：
Levy, BD;Hickey, L;Serhan, CN
通讯作者：
Serhan, CN