The D614G mutation redirects SARS-CoV-2 spike to lysosomes and suppresses deleterious traits of the furin cleavage site insertion mutation.
The D614G mutation redirects SARS-CoV-2 spike to lysosomes and suppresses deleterious traits of the furin cleavage site insertion mutation.
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DOI：
10.1126/sciadv.ade5085
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发表时间：
2022-12-23
期刊：
影响因子：
13.6
通讯作者：
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 通过溶酶体胞吐作用排出。我们发现 Spike D614G 突变增强了 Spike 向溶酶体的运输，驱动 Spike 介导的溶酶体重编程，并使细胞表面 Spike 表达减少约 3 倍。 D614G 不是人类特有的适应。相反，它是对 SARS-CoV-2 起源时发生的早期弗林蛋白酶切割位点插入 (FCSI) 突变的适应。弗林蛋白酶对刺突的切割虽然对病毒有利，但对刺突结构和功能具有有害影响，抑制其向溶酶体的运输，并通过不依赖于跨膜丝氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 的内溶酶体途径损害其感染性。 D614G 恢复了尖峰向溶酶体的运输，并增强了 SARS-CoV-2 感染性的最早事件，而恢复 SARS-CoV-2 的 TMPRSS2 独立感染性的尖峰突变则恢复了尖峰向溶酶体的运输。总之，这些和其他结果表明，D614G 是与 FCSI 相关的有害性状的基因内抑制因子，并为 SARS-CoV-2 出入的内溶酶体模型提供了额外的支持。 D614G 是由 FCSI 突变和 Spike 弗林蛋白酶切割引起的有害性状的基因内抑制因子。
Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) egress occurs by lysosomal exocytosis. We show that the Spike D614G mutation enhances Spike trafficking to lysosomes, drives Spike-mediated reprogramming of lysosomes, and reduces cell surface Spike expression by ~3-fold. D614G is not a human-specific adaptation. Rather, it is an adaptation to the earlier furin cleavage site insertion (FCSI) mutation that occurred at the genesis of SARS-CoV-2. While advantageous to the virus, furin cleavage of spike has deleterious effects on spike structure and function, inhibiting its trafficking to lysosomes and impairing its infectivity by the transmembrane serine protease 2(TMPRSS2)-independent, endolysosomal pathway. D614G restores spike trafficking to lysosomes and enhances the earliest events in SARS-CoV-2 infectivity, while spike mutations that restore SARS-CoV-2’s TMPRSS2-independent infectivity restore spike’s trafficking to lysosomes. Together, these and other results show that D614G is an intragenic suppressor of deleterious traits linked to the FCSI and lend additional support to the endolysosomal model of SARS-CoV-2 egress and entry. D614G is an intragenic suppressor of deleterious traits caused by the FCSI mutation and furin cleavage of Spike.
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DOI：
10.1126/science.abd3072
发表时间：
2020-11-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Daly JL;Simonetti B;Klein K;Chen KE;Williamson MK;Antón-Plágaro C;Shoemark DK;Simón-Gracia L;Bauer M;Hollandi R;Greber UF;Horvath P;Sessions RB;Helenius A;Hiscox JA;Teesalu T;Matthews DA;Davidson AD;Collins BM;Cullen PJ;Yamauchi Y
通讯作者：
Yamauchi Y
影响因子：
64.5
作者：
Daniloski Z;Jordan TX;Wessels HH;Hoagland DA;Kasela S;Legut M;Maniatis S;Mimitou EP;Lu L;Geller E;Danziger O;Rosenberg BR;Phatnani H;Smibert P;Lappalainen T;tenOever BR;Sanjana NE
通讯作者：
Sanjana NE
影响因子：
3.6
作者：
Das AT;Tenenbaum L;Berkhout B
通讯作者：
Berkhout B
SARS-CoV-2 的 ORF3a 促进溶酶体胞吐作用介导的病毒流出
影响因子：
11.8
作者：
Chen D;Zheng Q;Sun L;Ji M;Li Y;Deng H;Zhang H
通讯作者：
Zhang H
影响因子：
10.7
作者：
Chan YA;Zhan SH
通讯作者：
Zhan SH