Exploring Aspartic Protease Inhibitor Binding to Design Selective Antimalarials
Exploring Aspartic Protease Inhibitor Binding to Design Selective Antimalarials
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探索天冬氨酸蛋白酶抑制剂的结合以设计选择性抗疟药
DOI：
10.26434/chemrxiv-2022-hw0sn
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发表时间：
2022
影响因子：
5.6
通讯作者：
K. Jaudzems
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Raitis Bobrovs;E. E. Basens;Laura Drunka;I. Kanepe;Sofija Matisone;Karlis Kristofers Velins;V. Andrianov;G. Leitis;D. Zelencova;D. Rasina;A. Jirgensons;K. Jaudzems
选择性是开发靶向病原体天冬氨酸蛋白酶的药物的主要问题。在这里，我们探索的选择性决定因素，通过研究专门设计的疟疾天冬氨酸蛋白酶（plasmepsin）开放瓣抑制剂。代谢动力学模拟被用来揭示这些抑制剂的复杂的结合/解结合途径，并描述原子分辨率的关键过渡态。模拟结果与实验确定的酶活性进行了比较。我们的研究结果表明，血浆蛋白酶抑制剂的选择性可以通过靶向瓣环与疏水取代基，使配体结合瓣环下，因为这样的行为是没有观察到的几个其他天冬氨酸蛋白酶。在药物设计中，在合成化合物之前估计化合物的选择性的能力是相当重要的;因此，我们期望我们的方法将用于选择性抑制剂设计，不仅针对天冬氨酸蛋白酶，而且针对其他酶类。
Selectivity is a major issue in the development of drugs targeting pathogen aspartic proteases. Here, we explore the selectivity-determining factors by studying specifically designed malaria aspartic protease (plasmepsin) open-flap inhibitors. Metadynamics simulations are used to uncover the complex binding/unbinding pathways of these inhibitors and describe the critical transition states in atomistic resolution. The simulation results are compared with experimentally determined enzymatic activities. Our findings demonstrate that plasmepsin inhibitor selectivity can be achieved by targeting the flap loop with hydrophobic substituents that enable ligand binding under the flap loop, as such a behavior is not observed for several other aspartic proteases. The ability to estimate the selectivity of compounds before they are synthesized is of considerable importance in drug design; therefore, we expect that our approach will be useful in selective inhibitor designs against not only aspartic proteases but also other enzyme classes.
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通过核磁共振探测溶液中类似抑制剂结合形式的 HIV-1 蛋白酶和耐药突变体之间的结构变化。
影响因子：
2.9
作者：
Khan,ShahidN;Persons,JohnD;Paulsen,JanetL;Guerrero,Michel;Schiffer,CeliaA;Kurt-Yilmaz,Nese;Ishima,Rieko
通讯作者：
Ishima,Rieko
影响因子：
5.5
作者：
Comitani, Federico;Limongelli, Vittorio;Molteni, Carla
通讯作者：
Molteni, Carla
影响因子：
7.3
作者：
Halgren, TA;Murphy, RB;Banks, JL
通讯作者：
Banks, JL
DOI：
10.1073/pnas.93.19.10034
发表时间：
1996-09-17
影响因子：
11.1
作者：
Silva, AM;Lee, AY;Erickson, JW
通讯作者：
Erickson, JW
影响因子：
16.6
作者：
Hof, F;Schütz, A;Diederich, F
通讯作者：
Diederich, F