Drugging the catalytically inactive state of RET kinase in RET-rearranged tumors.
Drugging the catalytically inactive state of RET kinase in RET-rearranged tumors.
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DOI：
10.1126/scitranslmed.aah6144
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发表时间：
2017-06-14
影响因子：
17.1
通讯作者：
Sos ML
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Plenker D;Riedel M;Brägelmann J;Dammert MA;Chauhan R;Knowles PP;Lorenz C;Keul M;Bührmann M;Pagel O;Tischler V;Scheel AH;Schütte D;Song Y;Stark J;Mrugalla F;Alber Y;Richters A;Engel J;Leenders F;Heuckmann JM;Wolf J;Diebold J;Pall G;Peifer M;Aerts M;Gevaert K;Zahedi RP;Buettner R;Shokat KM;McDonald NQ;Kast SM;Gautschi O;Thomas RK;Sos ML
致癌融合事件已在多种肿瘤中被发现。其中，RET 重排代表了肺腺癌中经常发现的独特且潜在的可药物靶点。在这里，我们提供了进一步的证据，表明当前的抗 RET 药物可能不足以在此类肿瘤中诱导持久反应。我们报告说，AD80 或 ponatinib 等有效抑制剂能够稳定结合 RET 的 DFG-out 构象，可以克服这些限制并选择性杀死 RET 重排的肿瘤。利用化学基因组学与 RET 重排细胞中的磷酸蛋白质组学分析相结合，我们确定了 CCDC6-RETI788N 突变和药物诱导的 MAPK 通路重新激活是肿瘤可能逃避 RET 抑制剂活性的可能机制。我们的数据为 RET 激酶融合的成药性提供了机制上的见解，这可能有助于开发针对此类肿瘤的有效疗法。
Oncogenic fusion events have been identified in a broad range of tumors. Among them, RET rearrangements represent distinct and potentially druggable targets that are recurrently found in lung adenocarcinomas. Here, we provide further evidence that current anti-RET drugs may not be potent enough to induce durable responses in such tumors. We report that potent inhibitors such as AD80 or ponatinib that stably bind in the DFG-out conformation of RET may overcome these limitations and selectively kill RET-rearranged tumors. Using chemical genomics in conjunction with phosphoproteomic analyses in RET-rearranged cells we identify the CCDC6-RETI788N mutation and drug-induced MAPK pathway reactivation as possible mechanisms, by which tumors may escape the activity of RET inhibitors. Our data provide mechanistic insight into the druggability of RET kinase fusions that may be of help for the development of effective therapies targeting such tumors.
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影响因子：
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作者：
Drilon A;Wang L;Hasanovic A;Suehara Y;Lipson D;Stephens P;Ross J;Miller V;Ginsberg M;Zakowski MF;Kris MG;Ladanyi M;Rizvi N
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Rizvi N
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Hasegawa, Masaichi;Nishigaki, Naohiko;Cheung, Mui
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