Differential involvement of E2A-corepressor interactions in distinct leukemogenic pathways.
Differential involvement of E2A-corepressor interactions in distinct leukemogenic pathways.
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DOI：
10.1093/nar/gkt855
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发表时间：
2014-01
影响因子：
14.9
通讯作者：
Zhang J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gow CH;Guo C;Wang D;Hu Q;Zhang J
E2A是e蛋白转录因子家族的一员。先前的研究报道了e2a依赖性转录的上下文依赖性调控。例如，E2A- pbx1白血病融合蛋白的E2A部分在t（1;19）急性淋巴细胞白血病中介导强大的转录激活，而野生型E2A的转录活性被高水平的辅助抑制因子（如t（8;21）急性髓系白血病中的AML1-ETO融合蛋白和造血细胞中的ETO-2）沉默。在这里，我们发现，与HEB e蛋白不同，E2A的激活结构域1 （AD1）由于p300/CBP和ETO靶基序中E2A特异性氨基酸的变化而特异性地减少了协同抑制因子的相互作用。用HEB-AD1取代E2A-AD1可使E2A-Pbx1激活靶基因和诱导细胞转化的能力丧失。另一方面，弱的e2a - ad1协同抑制子相互作用对另一个eto相互作用域，下游eto相互作用序列（DES）至关重要，用于协同抑制子介导的抑制。DES的缺失消除了AML1-ETO对t（8;21）白血病细胞或ETO-2对正常造血细胞中E2A活性的沉默作用。我们的研究结果揭示了e2a特异性机制对其上下文依赖的激活和抑制功能很重要，并为e2a -辅抑制因子相互作用在不同的白血病发生途径中的差异参与提供了第一个证据。
E2A is a member of the E-protein family of transcription factors. Previous studies have reported context-dependent regulation of E2A-dependent transcription. For example, whereas the E2A portion of the E2A-Pbx1 leukemia fusion protein mediates robust transcriptional activation in t(1;19) acute lymphoblastic leukemia, the transcriptional activity of wild-type E2A is silenced by high levels of corepressors, such as the AML1-ETO fusion protein in t(8;21) acute myeloid leukemia and ETO-2 in hematopoietic cells. Here, we show that, unlike the HEB E-protein, the activation domain 1 (AD1) of E2A has specifically reduced corepressor interaction due to E2A-specific amino acid changes in the p300/CBP and ETO target motif. Replacing E2A-AD1 with HEB-AD1 abolished the ability of E2A-Pbx1 to activate target genes and to induce cell transformation. On the other hand, the weak E2A-AD1-corepressor interaction imposes a critical importance on another ETO-interacting domain, downstream ETO-interacting sequence (DES), for corepressor-mediated repression. Deletion of DES abrogates silencing of E2A activity by AML1-ETO in t(8;21) leukemia cells or by ETO-2 in normal hematopoietic cells. Our results reveal an E2A-specific mechanism important for its context-dependent activation and repression function, and provide the first evidence for the differential involvement of E2A-corepressor interactions in distinct leukemogenic pathways.
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DOI：
10.1016/j.bbrc.2009.09.111
发表时间：
2009-12-11
影响因子：
3.1
作者：
Cai Y;Xu Z;Xie J;Ham AJ;Koury MJ;Hiebert SW;Brandt SJ
通讯作者：
Brandt SJ
E2A蛋白促进淋巴酸化的多能祖细胞的发展。
影响因子：
32.4
作者：
Dias, Sheila;Mansson, Robert;Gurbuxani, Sandeep;Sigvardsson, Mikael;Kee, Barbara L.
通讯作者：
Kee, Barbara L.
影响因子：
4.8
作者：
Bayly, R;Chuen, L;LeBrun, DP
通讯作者：
LeBrun, DP
影响因子：
20.3
作者：
Denis, Christopher M.;Chitayat, Seth;Smith, Steven P.
通讯作者：
Smith, Steven P.
影响因子：
16
作者：
Heinz S;Benner C;Spann N;Bertolino E;Lin YC;Laslo P;Cheng JX;Murre C;Singh H;Glass CK
通讯作者：
Glass CK