Substrate-bound structures of a ketoreductase from amphotericin modular polyketide synthase.
Substrate-bound structures of a ketoreductase from amphotericin modular polyketide synthase.
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两性霉素模块化聚酮合酶酮还原酶的底物结合结构
DOI：
10.1016/j.jsb.2018.04.001
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发表时间：
2018-08
影响因子：
3
通讯作者：
Zheng J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Liu C;Yuan M;Xu X;Wang L;Keatinge-Clay AT;Deng Z;Lin S;Zheng J
模块化聚酮酶（PKS）的酮还原酶（KR）结构域控制聚酮中间体的C2甲基和C3羟基取代基的立体化学。为了理解由KR施加的立体控制的分子基础，解析了来自与NADP+和2-甲基-3-氧代戊酰-泛酰巯基乙胺复合的阿替西菌素PKS（AmpKR 2）的第二模块的KR的晶体结构。这第一个三元结构提供了直接证据的假设，即底物进入A型KR的活性位点从相反的辅酶的一侧，以产生L-羟基取代基。与三元复合物的G355 T/Q364 H突变体的比较揭示了对底物C2甲基取代基的立体特异性的结构基础。功能分析表明泛酰巯基乙胺柄对催化效率和立体化学结果显示出明显的影响。总之，这些发现扩展了我们目前对PKS KR结构域的立体化学控制的理解。
Ketoreductase (KR) domains of modular polyketide synthases (PKSs) control the stereochemistry of C2 methyl and C3 hydroxyl substituents of polyketide intermediates. To understand the molecular basis of stereocontrol exerted by KRs, the crystal structure of a KR from the second module of the amphotericin PKS (AmpKR2) complexed with NADP+ and 2-methyl-3-oxopentanoyl-pantetheine was solved. This first ternary structure provides direct evidence to the hypothesis that a substrate enters into the active site of an A-type KR from the side opposite the coenzyme to generate an L-hydroxyl substituent. A comparison with the ternary complex of a G355T/Q364H mutant sheds light on the structural basis for stereospecificity toward the substrate C2 methyl substituent. Functional assays suggest the pantetheine handle shows obvious influence on the catalytic efficiency and the stereochemical outcome. Together, these findings extend our current understanding of the stereo-chemical control of PKS KR domains.
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影响因子：
2.9
作者：
Xie X;Garg A;Keatinge-Clay AT;Khosla C;Cane DE
通讯作者：
Cane DE
DOI：
10.1039/c5cc07315d
发表时间：
2016-01-14
期刊：
Chemical communications (Cambridge, England)
影响因子：
--
作者：
Bailey CB;Pasman ME;Keatinge-Clay AT
通讯作者：
Keatinge-Clay AT
DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
影响因子：
3.2
作者：
Caffrey, P
通讯作者：
Caffrey, P
影响因子：
2.9
作者：
Weissman, KJ;Timoney, M;Leadlay, PF
通讯作者：
Leadlay, PF