Wnt Signalosome Assembly by DEP Domain Swapping of Dishevelled.
Wnt Signalosome Assembly by DEP Domain Swapping of Dishevelled.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2016.08.026
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发表时间：
2016-10-06
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Bienz, Mariann
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gammons, Melissa V.;Renko, Miha;Johnson, Christopher M.;Rutherford, Trevor J.;Bienz, Mariann
细胞外信号通常通过动态信号复合物（“信号体”）进行转导，该动态信号复合物是通过寡聚中心蛋白在招募到信号激活的跨膜受体后组装而成的。一个范例是 Wnt 信号体，它是由 Disheveled 通过其 DIX 结构域通过可逆的头尾聚合组装而成。其活性可导致 β-连环蛋白的稳定，β-连环蛋白是一种 Wnt 效应子，在动物发育和癌症中发挥着关键作用。 Wnt 如何触发信号体组装尚不清楚。在这里，我们使用结构分析以及生物物理和基于细胞的测定，表明 Disheveled 的 DEP 结构域经历了从单体到交换二聚体的构象转换，以触发 DIX 依赖性聚合和向 β-catenin 发出信号。这分两步发生：单体 DEP 与 Frizzled 结合，然后在 Wnt 诱导招募到网格蛋白包被的凹坑中时，其高局部浓度触发 DEP 结构域交换。 DEP 结构域交换赋予信号传导方向偏差，二聚化提供散乱聚合物之间的交联，说明了信号体形成的关键原理。 Disheveled 的 Wnt 信号体组装依赖于 DEP 依赖性二聚化 通过结构域交换进行的 DEP 二聚化有利于单向信号传导 Disheveled 聚合物的 DEP 依赖性交联触发相变 DEP 二聚化与与 Frizzled Gammons 等人的 DEP 依赖性结合是互斥的。发现 Disheveled 形成的 Wnt 信号体依赖于其 DEP 结构域通过结构域交换的二聚化。这种交联依赖于 DIX 的散乱聚合物，从而促进相变。他们提出，网格蛋白包被的凹坑中局部高浓度的 Disheveled 触发的 DEP 结构域交换启动了 Wnt 信号转导。
Extracellular signals are often transduced by dynamic signaling complexes (“signalosomes”) assembled by oligomerizing hub proteins following their recruitment to signal-activated transmembrane receptors. A paradigm is the Wnt signalosome, which is assembled by Dishevelled via reversible head-to-tail polymerization by its DIX domain. Its activity causes stabilization of β-catenin, a Wnt effector with pivotal roles in animal development and cancer. How Wnt triggers signalosome assembly is unknown. Here, we use structural analysis, as well as biophysical and cell-based assays, to show that the DEP domain of Dishevelled undergoes a conformational switch, from monomeric to swapped dimer, to trigger DIX-dependent polymerization and signaling to β-catenin. This occurs in two steps: binding of monomeric DEP to Frizzled followed by DEP domain swapping triggered by its high local concentration upon Wnt-induced recruitment into clathrin-coated pits. DEP domain swapping confers directional bias on signaling, and the dimerization provides cross-linking between Dishevelled polymers, illustrating a key principle underlying signalosome formation. Wnt signalosome assembly by Dishevelled depends on DEP-dependent dimerization DEP dimerization via domain swapping favors unidirectional signaling DEP-dependent cross-linking of Dishevelled polymers triggers phase transition DEP dimerization is mutually exclusive with DEP-dependent binding to Frizzled Gammons et al. discover that Wnt signalosome formation by Dishevelled depends on dimerization by its DEP domain via domain swapping. This cross-links DIX-dependent Dishevelled polymers and, thus, promotes phase transition. They propose that DEP domain swapping triggered by high local concentration of Dishevelled in clathrin-coated pits initiates Wnt signal transduction.
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DOI：
10.1074/jbc.m114.590638
发表时间：
2014-08-22
期刊：
The Journal of biological chemistry
影响因子：
--
作者：
Bernatík O;Šedová K;Schille C;Ganji RS;Červenka I;Trantírek L;Schambony A;Zdráhal Z;Bryja V
通讯作者：
Bryja V
PIP5K1A 结构解析揭示了其二聚化和散乱调节的分子机制
影响因子：
16.6
作者：
Hu J;Yuan Q;Kang X;Qin Y;Li L;Ha Y;Wu D
通讯作者：
Wu D
DOI：
10.1073/pnas.0611356104
发表时间：
2007-04-17
影响因子：
11.1
作者：
Bryja, Vitezslav;Gradl, Dietmar;Schulte, Gunnar
通讯作者：
Schulte, Gunnar
影响因子：
64.8
作者：
Koo, Bon-Kyoung;Spit, Maureen;Clevers, Hans
通讯作者：
Clevers, Hans
影响因子：
56.9
作者：
Bilic, Josipa;Huang, Ya-Lin;Niehrs, Christof
通讯作者：
Niehrs, Christof