A metabolic signature for long life in the Caenorhabditis elegans Mit mutants.
A metabolic signature for long life in the Caenorhabditis elegans Mit mutants.
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DOI：
10.1111/acel.12029
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发表时间：
2013-02
期刊：
影响因子：
7.8
通讯作者：
Rea SL
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Butler JA;Mishur RJ;Bhaskaran S;Rea SL
破坏线粒体电子传输链功能的MIT突变可以莫名其妙地延长秀丽线虫的寿命。在这项研究中，我们使用代谢组学的方法来鉴定线粒体衍生的α-酮酸和α-羟基酸的集合，它们是由长寿的Mit突变体产生的，而不是由其他长寿的突变体或短寿命的线粒体突变体产生的。我们表明，这些化合物的积累依赖于三个α-酮酸脱氢酶的协同抑制，这三个DLd脱氢酶共享二氢硫胺脱氢酶(DLD)作为一个共同的亚单位，这种蛋白质以前在人类中与阿尔茨海默病的风险增加有关。当使用RNA干扰降低野生动物DLD的表达时，我们观察到了前所未有的寿命影响-随着RNAi剂量的增加，寿命显著缩短，但在较高剂量时，寿命显著延长，这表明DLD在调节生命长度方面发挥着独特的作用。我们的发现为麻省理工学院表型的起源提供了新的见解。
Mit mutations that disrupt function of the mitochondrial electron transport chain can, inexplicably, prolong Caenorhabditis elegans lifespan. In this study we use a metabolomics approach to identify an ensemble of mitochondrial-derived α-ketoacids and α-hydroxyacids that are produced by long-lived Mit mutants but not by other long-lived mutants or by short-lived mitochondrial mutants. We show that accumulation of these compounds is dependent upon concerted inhibition of three α-ketoacid dehydrogenases that share dihydrolipoamide dehydrogenase (DLD) as a common subunit, a protein previously linked in humans with increased risk of Alzheimer’s disease. When the expression of DLD in wild type animals was reduced using RNA interference we observed an unprecedented effect on lifespan - as RNAi dosage was increased lifespan was significantly shortened but, at higher doses, it was significantly lengthened, suggesting DLD plays a unique role in modulating length of life. Our findings provide novel insight into the origin of the Mit phenotype.
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影响因子：
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作者：
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