Connecting Small Molecules with Similar Assay Performance Profiles Leads to New Biological Hypotheses.
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DOI：
10.1177/1087057113520226
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发表时间：
2014-06
影响因子：
--
通讯作者：
Clemons PA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dančík V;Carrel H;Bodycombe NE;Seiler KP;Fomina-Yadlin D;Kubicek ST;Hartwell K;Shamji AF;Wagner BK;Clemons PA
高通量筛选允许快速鉴定用于生物探针或药物开发的新候选化合物。在这里，我们描述了一个原则性的方法来生成“检测性能配置文件”的单个化合物，可以作为相似性搜索和聚类分析的基础。我们的方法克服了与生成稳健的测定性能曲线相关的三个挑战：（1）我们转换数据，允许我们从具有不同动态范围和可变性的测定中构建曲线;（2）我们应用适当的数学原理来处理缺失数据;以及（3）我们减轻了信号丢失测定测量可能无法区分可导致某些表型的多种机制的事实（例如，在一个实施例中，细胞死亡）。我们的方法将具有相似作用机制的化合物连接起来，从而能够预测已知生物活性物质和新筛选化合物的新靶点和机制。此外，我们使用贝叶斯模型的混杂化合物，以区分广泛的生物活性和狭义的生物活性化合物社区。几个例子说明了我们的方法，以支持在探针开发和目标识别项目的作用机制研究的效用。
High-throughput screening allows rapid identification of new candidate compounds for biological probe or drug development. Here, we describe a principled method to generate “assay performance profiles” for individual compounds that can serve as a basis for similarity searches and cluster analyses. Our method overcomes three challenges associated with generating robust assay performance profiles: (1) we transform data, allowing us to build profiles from assays having diverse dynamic ranges and variability; (2) we apply appropriate mathematical principles to handle missing data; and (3) we mitigate the fact that loss-of-signal assay measurements may not distinguish between multiple mechanisms that can lead to certain phenotypes (e.g., cell death). Our method connected compounds with similar mechanisms of action, enabling prediction of new targets and mechanisms both for known bioactives and for compounds emerging from new screens. Furthermore, we used Bayesian modeling of promiscuous compounds to distinguish between broadly bioactive and narrowly bioactive compound communities. Several examples illustrate the utility of our method to support mechanism-of-action studies in probe development and target identification projects.
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