NRF2/ARE pathway negatively regulates BACE1 expression and ameliorates cognitive deficits in mouse Alzheimer's models
NRF2/ARE pathway negatively regulates BACE1 expression and ameliorates cognitive deficits in mouse Alzheimer's models
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DOI：
10.1073/pnas.1819541116
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发表时间：
2019-06-18
影响因子：
11.1
通讯作者：
Jo, Dong-Gyu
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bahn, Gahee;Park, Jong-Sung;Jo, Dong-Gyu
BACE1 是淀粉样蛋白肽 (An) 生成的限速酶，而淀粉样蛋白肽是阿尔茨海默病 (AD) 发病机制中的关键事件。通过未知的机制，AD 患者大脑中 BACE1 和 BACE1 mRNA 稳定反义 RNA (BACE1-AS) 的水平升高，这表明 BACE1 表达失调在 AD 发病机制中发挥着重要作用。我们发现，核因子红系衍生 2 相关因子 2 (NRF2/NFE2L2) 通过与小鼠和人类启动子中的抗氧化反应元件 (ARE) 结合来抑制 BACE1 和 BACE1-AS 的表达。 NRF2 介导的 BACE1 和 BACE1-AS 表达抑制与氧化还原调节无关。 NRF2 激活可减少 BACE1 和 BACE1-AS 转录本的产生以及 A beta 的产生，并改善 AD 动物模型中的认知缺陷。 NRF2 的缺失会增加 BACE1 和 BACE1-AS 的表达以及 Aβ 的产生，并加剧认知缺陷。我们的研究结果表明，NRF2 的激活可以预防 AD 的关键早期致病过程。
BACE1 is the rate-limiting enzyme for amyloid-p peptides (An) generation, a key event in the pathogenesis of Alzheimer's disease (AD). By an unknown mechanism, levels of BACE1 and a BACE1 mRNA-stabilizing antisense RNA (BACE1-AS) are elevated in the brains of AD patients, implicating that dysregulation of BACE1 expression plays an important role in AD pathogenesis. We found that nuclear factor erythroid-derived 2-related factor 2 (NRF2/ NFE2L2) represses the expression of BACE1 and BACE1-AS through binding to antioxidant response elements (AREs) in their promoters of mouse and human. NRF2-mediated inhibition of BACE1 and BACE1-AS expression is independent of redox regulation. NRF2 activation decreases production of BACE1 and BACE1-AS transcripts and A beta production and ameliorates cognitive deficits in animal models of AD. Depletion of NRF2 increases BACE1 and BACE1-AS expression and A beta production and worsens cognitive deficits. Our findings suggest that activation of NRF2 can prevent a key early pathogenic process in AD.